6種主要靶器官毒性評價新方法的特征和優缺點

2025 年4 月10 日，FDA宣布計劃逐步取消單抗及其他藥物的動物實驗要求。使用“新方法”（包括AI 計算模型、人類細胞系、類器官以及器官芯片系統等）替代動物實驗。體外新方法（new approach methodology, NAM）指用于毒性測試的非動物替代方法，包括基于細胞的檢測、計算機模擬、器官芯片等。盡管現有的器官模型仍無法完全代表真實器官，但它們可以針對特定的使用場景提供解決方案，以回答特定問題。關于具體場景的使用，前文已有介紹（），比如動物中缺少目標靶點的藥物，即候選藥物的靶點在動物中不表達或動物與人體靶點之間缺乏同源性，大多指生物藥物（與FDA強調的單抗藥物思路類似），這種情況沒有合適的動物模型可用于評估靶點相關的毒性，NAM就派上了用場。又如存在種屬交叉問題的靶點，可以用NAM數據與體內數據相互補充。其它如外來靶點、無法預測臨床事件的藥物，NAM對于脫靶毒性或毒性機制的研究也發揮重要作用。NAM其實已經包含在很多藥物注冊申報資料中，隨著FDA、EMA關于動物試驗替代方法開發的呼聲，在非臨床安全性評價過程中的作用越來越受到關注。

在NAM體外研究方法中，六種器官最受關注，在特定的應用場景使用最多，被認為是藥物誘導毒性的主要靶器官。本文介紹下六種主要靶器官藥物誘導毒性的基于復雜細胞模型的NAM特征、優點和缺點。

藥物誘導毒性作用的六種主要靶器官主要指心、肝、肺、腎、胃腸道、中樞神經系統。

藥物誘導的肝損傷（DILI）的嚴重程度可以從輕度肝酶升高到暴發性肝衰竭不等。肝臟是藥物代謝的主要場所，因此對藥物毒性高度敏感。

心臟方面，某些藥物可導致心臟毒性，引發心律失常、心肌梗死和心力衰竭等疾病。

胃腸道方面，許多藥物可導致胃腸道毒性，引發惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍等癥狀。

腎臟負責許多藥物及其代謝物的排泄，因此是藥物毒性的常見靶器官。藥物誘導的腎毒性可導致急性腎損傷、慢性腎病和其他腎功能障礙。

中樞神經系統方面，藥物可影響大腦，導致神經毒性。

肺部方面，某些藥物可導致肺毒性，引發肺纖維化、支氣管炎和其他呼吸系統疾病。