經典中的經典！解碼腫瘤微環境中調節性 T 細胞

調節性 T 細胞(Tregs)可被募集并在TME中持續存在，是有效抗腫瘤免疫的強大屏障。因此，系統闡述TME中的Tregs生物學特性、在腫瘤中的作用機制及治療靶向策略就尤為重要。2020年10月，匹茲堡大學醫學院的Rebekah E. Dadey團隊編撰了《腫瘤微環境中的調節性T細胞》一文，刊登在了《腫瘤微環境》這本著作里，這本書屬于《實驗醫學與生物學進展》系列，趕緊碼住，果斷收藏！

Tregs是CD4+ T 細胞的一個免疫抑制亞群，具有強大的抑制活性，其功能是限制免疫激活并維持體內平衡，但Tregs有雙重作用，也通過抑制抗腫瘤反應發揮有害作用。這些細胞的特征是表達標志性轉錄因子FOXP3和高親和力白細胞介素-2(IL-2)受體鏈CD25。在多種人類和小鼠腫瘤中都發現了大量Tregs。在人類腫瘤中，Treg與CD8+ T 細胞的比例增加與許多癌癥類型的預后較差相關，在小鼠中，系統性清除Tregs會導致腫瘤完全清除，但這些小鼠最終會死于致命的自身免疫。因此，特異性靶向TME而非外周的Tregs可能被證明對癌癥治療有效。

一、Tregs的基本特征

作為CD4+ T 細胞的免疫抑制亞群，以轉錄因子FOXP3和高親和力IL-2受體鏈CD25為標志，可通過天然(胸腺來源，tTregs)和誘導(外周來源，pTregs)途徑產生，具有抑制免疫激活、維持機體穩態的功能，但也會抑制抗腫瘤免疫反應。

二、在腫瘤微環境中的動態過程

Tregs通過CCR4/CCL22、CCR5/CCL5、CXCR3/CXCL9-11等趨化因子軸被招募至TME。但其來源存在爭議，可能由外周CD4+ FOXP3-細胞誘導或胸腺來源。另外，通過代謝重編程(如適應低氧、低糖環境轉向氧化磷酸化)、維持FOXP3表達(依賴CNS2去甲基化、IL-2/STAT5信號等)及NRP1-SEMA4a軸等機制在TME中存活。

三、抑制功能的分子機制

1.分泌抑制性細胞因子：如IL-10抑制巨噬細胞和T細胞功能，IL-35抑制效應T細胞增殖并誘導調節性細胞。

2.細胞溶解作用：通過釋放穿孔素和顆粒酶誘導CD8+ T 細胞和NK細胞凋亡。

3.靶向樹突狀細胞(DCs)與抑制性受體：表達CTLA4、LAG3、PD-1、TIM3等分子，抑制DC激活或直接抑制 T 細胞功能。

4.代謝干擾：通過CD39/CD73將ATP轉化為腺苷，抑制T細胞活化。

四、思考

現在針對Tregs的表面分子(如CD25、CCR4、CTLA4、NRP1)、細胞因子通路(TGFβ)及代謝相關分子(CD39/CD73)等開發了多種療法，部分已進入臨床實驗階段，如抗CTLA4抗體Ipilimumab、抗CCR4抗體Mogamulizumab等，但仍面臨特異性和毒性等挑戰。未來還需進一步探索TME中Tregs的特異性靶點、優化聯合治療策略、明確Tregs與其他免疫細胞的互作機制，以提升抗腫瘤免疫治療效果。總的說來，這篇文章在代謝調控機制、新型分子靶點發現及精準治療策略設計等方面獨具創新，為Tregs 靶向治療提供了從機制到臨床的完整思路，尤其在NRP1、TIGIT 等新興靶點及代謝通路干預方面具有前瞻性！