死亡人數(shù)將反超癌癥！應對這種全球健康威脅，創(chuàng)新分子展現(xiàn)潛力

編者按：抗菌藥物是現(xiàn)代醫(yī)學的重要基石，然而耐藥性病原體的出現(xiàn)和傳播正嚴重威脅著人類醫(yī)療健康體系。如今，抗菌素耐藥性已成為21世紀最嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，到2050年，每年可能約有1000萬人死于抗菌素耐藥性，這也將超過癌癥的死亡人數(shù)，使得抗菌素耐藥性成為致死的主要原因。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德致力于通過其獨有的CRDMO模式，以及其業(yè)內(nèi)領先的感染性疾病新藥研發(fā)賦能平臺，助力全球共同應對這一重大的健康威脅。

新化合物對抗多黏菌素耐藥

在各類耐藥菌中，革蘭氏陰性菌備受研究者關注。其包膜由三層結構組成，其中最外層的外膜是革蘭氏陰性菌的標志性結構，富含可引發(fā)內(nèi)毒素休克的脂多糖（LPS）。外膜上分布的孔蛋白雖然允許小分子（比如氨基酸、小分子糖類等營養(yǎng)物質）通過，但通過改變膜疏水性或孔蛋白突變等方式，卻能有效阻礙抗生素藥物分子的穿透——這正是革蘭氏陰性菌廣譜耐藥的重要機制。

由于革蘭氏陰性菌獨特的膜結構，其對多數(shù)傳統(tǒng)抗生素類別具有天然耐藥性，這使其成為臨床最危險的病原體之一。雪上加霜的是，原本對其有效的抗生素也面臨快速發(fā)展的耐藥性問題。這種雙重壓力使得針對革蘭氏陰性菌的新型抗菌藥物研發(fā)迫在眉睫。其中，LPS作為一種關鍵的致病因子，既是外膜的結構組分，又是強效的病原體相關分子模式（PAMP）。在感染過程中，LPS既能激活人體先天免疫防御，過量時又會引發(fā)膿毒癥等致命性全身炎癥反應。因此，靶向LPS的干預策略成為抗感染治療的重要研究方向。

目前針對LPS的抑制策略主要基于兩種機制：結構拮抗和直接清除，但基于這些策略的現(xiàn)有藥物研發(fā)存在局限性，這也促使科學家們轉向新型LPS抑制劑的開發(fā)。

2014年，研究者利用創(chuàng)新的熒光共振能量轉移（FRET）技術篩選體系，從土地桿菌（Pedobacter，一類存在于土壤中的革蘭氏陰性菌）菌株培養(yǎng)液中分離出一系列具有LPS抑制活性的化合物，并研究了其生物活性。前期研究顯示，其中一種化合物及其類似物對包括多黏菌素耐藥株在內(nèi)的多種革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出顯著活性，最低抑菌濃度（MIC）達微摩爾級別，因而有望成為對抗多黏菌素耐藥性革蘭氏陰性菌的候選藥物分子。

LPS抑制化合物合成新進展

盡管這種具有LPS抑制活性的化合物早有文獻報道，但其藥物研發(fā)進展長期受限，主要原因在于現(xiàn)有合成方法難以支撐系統(tǒng)的構效關系（SAR）研究。如今，一項近期發(fā)表的研究成功突破這一技術瓶頸，建立了高效、可放大的全合成路線。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

在后續(xù)的抗菌活性測試中，通過該路線合成的化合物表現(xiàn)優(yōu)秀，對野生型大腸桿菌表現(xiàn)出強效活性，且對耐多黏菌素菌株的活性未見降低。此外，對于陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌，該化合物殺滅耐藥株的能力同樣與殺滅野生型的相當。該化合物在50%人血清環(huán)境中仍對大腸桿菌保持活性，對野生型鮑曼不動桿菌也表現(xiàn)出強效抑制，但對銅綠假單胞菌的活性相對有限。

進一步的機制研究表明，該化合物對缺失LPS的鮑曼不動桿菌及革蘭氏陽性菌枯草芽孢桿菌的活性顯著降低，這表明其作用機制可能與革蘭氏陰性菌外膜的相互作用密切相關。

這項研究不僅解決了這種化合物的合成難題，同時為開發(fā)新型抗LPS療法建立了關鍵技術路線。該化合物對多黏菌素耐藥菌株的活性，為應對日益嚴峻的革蘭氏陰性菌耐藥問題提供了新的解決思路，展現(xiàn)出重要的臨床轉化價值。

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