上海
編者按：靶向蛋白降解劑（TPD）通過利用細胞自身的蛋白降解系統降解與疾病相關的靶蛋白。由于無需直接抑制靶蛋白的活性，這種治療模式有望針對許多以往被認為“不可成藥”的靶點，因而成為新藥開發的熱點領域之一。早在近10年前，這項技術剛剛起步時，藥明康德就開始布局相關能力和技術，積累了豐富的成功經驗，搭建起集發現、合成、分析純化和測試等能力的一體化賦能平臺。目前，該平臺已成功支持超過120款TPD分子的開發，其中20余款順利推進至臨床階段。今年，TPD領域的前沿研究收獲頗豐：多款新型TPD技術誕生，發展迅速的PROTAC與分子膠技術也迎來了治療場景的突破。本文將回顧2025年上半年TPD領域的最新進展。
從癌癥到抗衰：PROTAC新前沿
蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡稱PROTAC）是TPD領域最具代表性的技術之一，它由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接鏈（Linker）三個關鍵部分組成。當PROTAC同時結合目標蛋白和E3連接酶時，E3酶會催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶體識別并降解。
這種特殊作用機制賦予了PROTAC獨特優勢：它不需要長時間占據靶蛋白活性位點，只需短暫結合蛋白表面即可誘導其降解。這一特性使其能夠靶向缺乏明確活性位點的蛋白，包括轉錄因子、支架蛋白和突變體蛋白等傳統"不可成藥"靶點。過往的研究中，PROTAC技術已經在腫瘤領域嶄露頭角，尤其在解決耐藥性和免疫微環境調控方面表現出巨大應用潛力。
今年上半年，PROTAC的臨床領域迎來里程碑式進展：首個PROTAC分子3期結果發布，vepdegestrant在攜帶ESR1突變的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者中，將患者的疾病進展或死亡風險降低超過40%。Arvinas和輝瑞近日已經向美國FDA遞交vepdegestrant的新藥申請（NDA）。與此同時，PROTAC領域的前沿研究也取得了一系列突破性進展。伴隨著對分子與細胞機制的探索，多款具有癌癥、衰老相關疾病治療潛力的PROTAC分子初露鋒芒。
例如，不久前的一項《自然》研究發現，STAT3蛋白會削弱樹突狀細胞的抗原呈遞能力和T細胞活化功能，制約這類細胞在免疫檢查點阻斷治療（ICB）中的功能。為了解決這一問題，研究者開發了兩種新型STAT3靶向PROTAC分子SD-36和SD-2301。這些PROTAC分子能特異性誘導STAT3蛋白的泛素化降解，激發樹突狀細胞的抗癌潛能。在多種小鼠腫瘤模型中，SD-36或 SD-2301單藥治療就顯示出顯著療效，不僅能有效抑制腫瘤生長，還能克服ICB耐藥問題。機制研究表明，STAT3降解后樹突狀細胞的共刺激分子表達顯著上調，CD8+T細胞浸潤增加。SD-36、SD-2301與抗PD-L1抗體聯用，還可顯著增強療效。
另一項《分子細胞》研究設計了一種靶向NSD3S的PROTAC分子。研究指出，當特定的泛素連接酶復合物調控出現故障，導致NSD3S蛋白水平異常升高，就會引發癌細胞對PARP抑制劑的耐藥性。而在多種前列腺癌模型中，這款PROTAC能夠有效恢復腫瘤細胞對抗癌藥物PARP抑制劑的敏感度，為前列腺癌提供了新的聯合治療思路。
除了癌癥，PROTAC技術也有望在衰老相關疾病中“施展拳腳”。今年1月，《自然-衰老》的一項研究展示了一種新型雙靶點PROTAC分子753b，能夠同時降解BCL-xL和BCL-2這兩個關鍵的抗凋亡蛋白。在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，753b治療選擇性地清除了肝臟中的衰老細胞，使纖維化面積減少60%以上。更重要的是，在MASH驅動的肝癌模型中，753b能通過清除衰老細胞使肝癌發生率降低80%，治療性干預也能顯著抑制腫瘤進展。
為了確保PROTAC分子發揮出強大功能，科學家們一直在嘗試提升其細胞內遞送效率。一項發表于《細胞》的研究顯著提升了對相關機制的認知。通過創新的探針技術，該研究首次鑒定出CD36是多種PROTAC分子的內吞受體。研究發現，多個PROTAC以及雷帕霉素等大分子藥物，都能通過CD36依賴的內吞途徑進入細胞。在精確定位PROTAC分子與CD36的結合界面后，該研究通過對PROTAC進行前藥修飾，使其與CD36的親和力提升10倍，細胞攝取效率提高3-5倍。
分子膠應用范圍大提升
在TPD領域，分子膠以其小分子特性和獨特的誘導蛋白降解機制成為另一類重要療法。分子膠是一類能夠誘導或增強兩個蛋白質相互作用的小分子，通常通過促使E3泛素連接酶與目標蛋白結合，觸發泛素介導的蛋白降解。與PROTAC不同，分子膠本身不是雙功能分子，而是通過改變蛋白質相互作用網絡，間接促成目標蛋白的降解。
經典的分子膠，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以結合CRBN（Cereblon）E3泛素連接酶，促使IKZF1/3等轉錄因子降解，用于多發性骨髓瘤治療。CRBN是一種E3泛素連接酶復合物的底物識別組分，一項剛剛發表于《科學》雜志的研究通過系統探索CRBN的靶點空間，揭示了分子膠誘導的新底物識別規則。篩選結果顯示，共有1633種人類蛋白可能具有表面暴露的G-loop樣基序，能夠與CRBN結合。這些蛋白覆蓋超過250種結構域和近100種功能類別，其中包含大量傳統上被認為"不可成藥"的靶點，有望大幅拓展分子膠的應用范圍。
癌癥治療是分子膠研發的重要方向。今年2月《自然》的兩項背靠背研究發現，某些癌癥突變能使蛋白發揮類似分子膠的作用。例如髓母細胞瘤中反復出現的KBTBD4突變能使KBTBD4蛋白與組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）緊密結合，進而影響表觀遺傳調控。這種突變誘導的蛋白相互作用與小分子藥物UM171的作用機制高度相似。UM171作為分子膠，可通過降解HDAC1干預癌細胞干性，從而抑制腫瘤生長。研究還發現，UM171分子能夠橋接CUL3-RING E3 KBTBD4的特定結構域和HDAC1的催化結構域，將分子膠的應用范圍擴展至CRL3 E3家族，拓展了分子膠設計的可能性。
多款創新TPD分子涌現
除PROTAC和分子膠外，更多新型TPD技術正在推動該領域向更精準、更廣泛的方向發展。例如，溶酶體靶向嵌合體（Lysosome targeting chimera, LYTAC）是一項近年來受到關注的TPD策略，可以高效將細胞外蛋白或膜蛋白轉運到溶酶體中進行降解。今年，
Advanced Materials的一項研究介紹了一種新型的LYTAC納米平臺（NLTC）。NLTC是一種具有功能表面的聚合物納米膠囊，可以在單個蛋白表面整合蛋白靶向配體、溶酶體靶向配體制備，有效降解特定細胞外蛋白和膜相關蛋白。根據臨床前模型結果，NLTC能有效降解腫瘤細胞表面免疫檢查點并緩解腫瘤免疫抑制性微環境，抑制惡性腫瘤的生長、復發和轉移。
Nature Chemical Biology的一項研究展示了一種基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯，可以在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。實驗中，AUTAB在多種細胞類型中均可實現靶蛋白的降解，并且僅需極低濃度就能發揮作用
今年4月，
Angew雜志還展示了一種膜結合型胞內E3泛素連接酶靶向嵌合體（MembTAC）技術。與PROTAC需要進入胞內發揮作用不同，MembTAC無需細胞跨膜遞送過程，也能有效利用細胞內E3泛素連接酶實現對腫瘤細胞膜蛋白的降解。這一策略可以進一步提升降解效率并減少副作用。這些新類型技術都展示了TPD領域在腫瘤治療領域的巨大應用前景。
作為賦能全球靶向蛋白降解藥物開發的重要平臺之一，藥明康德早在此類藥物的浪潮剛剛興起之際，就快速搭建了綜合性的賦能平臺。藥明康德一體化平臺的能力不但涵蓋PROTAC，還包括分子膠、以及多種新興雙功能性蛋白降解劑類型。例如，誘導細胞外或細胞膜蛋白進入溶酶體進行降解的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），將抗體與蛋白降解劑偶聯產生的蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC），誘導靶蛋白被自噬體吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）等。
展望未來，藥明康德將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發基地與生產網絡，以獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解劑的開發，幫助合作伙伴將科學創新轉化為惠及全球患者的變革性藥物。
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