細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品上市經(jīng)常遇到的問題

細(xì)胞和基因治療（CGT）在解決各種未被滿足的醫(yī)療需求方面，尤其是在難治性和罕見疾病方面，顯示了廣泛的治療潛力。根據(jù)FDA的說法，細(xì)胞治療產(chǎn)品包括細(xì)胞免疫療法、癌癥疫苗以及其他類型的自體和異體細(xì)胞，如造血干細(xì)胞和成體及胚胎干細(xì)胞。

與傳統(tǒng)的小分子藥物或蛋白藥物不同，細(xì)胞和基因治療等先進(jìn)療法展現(xiàn)出更為復(fù)雜的特性。它們新穎的作用機(jī)制以及在體內(nèi)復(fù)雜的相互作用使得解析其作用機(jī)制頗具挑戰(zhàn)性。細(xì)胞和基因治療的異質(zhì)性又增加了另一層復(fù)雜性，因?yàn)檫@些療法通常涉及來自不同來源的材料，導(dǎo)致其組成和表現(xiàn)存在變異性，進(jìn)而進(jìn)一步影響其有效性和安全性。此外，制備這些產(chǎn)品也面臨著一系列獨(dú)特的挑戰(zhàn)，例如生產(chǎn)缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，制備方法可能會(huì)有很大差異。此外，細(xì)胞和基因治療可能具有有限的保質(zhì)期和穩(wěn)定性，或者用于測(cè)試的材料供應(yīng)有限，涉及到特定的檢測(cè)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸策略。總之，盡管細(xì)胞和基因治療在治療多種疾病方面具有巨大潛力，但其開發(fā)之路卻充滿了挑戰(zhàn)。克服這些障礙需要研究人員、開發(fā)人員、監(jiān)管者以及醫(yī)療利益相關(guān)者共同努力、創(chuàng)新和堅(jiān)持不懈。

Cheng-Fang Weng等人通過對(duì)FDA CBER 2010-2023年批準(zhǔn)上市的32款細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品審評(píng)文件進(jìn)行了回顧性分析。主要參考的CR信函（Complete Response Letter）、PMCs（Postmarketing Commitment，上市后承諾）、PMRs（Postmarketing Requirement，上市后要求）中列出的問題。如下圖所示，CR信函和PMCs中，涉及的CMC問題最多。PMRs中則以安全性問題為主。

CR信函

32款產(chǎn)品中，7款收到了CR信函。而且7款產(chǎn)品均出現(xiàn)了CMC問題，部分產(chǎn)品涉及安全性（2款）、有效性（2款）問題。

CMC問題則主要圍繞穩(wěn)定性、分析方法和運(yùn)輸驗(yàn)證三個(gè)方面。比如有的產(chǎn)品被要求提交12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，有的產(chǎn)品需提供在臨床場(chǎng)所提議的儲(chǔ)存溫度-20℃下儲(chǔ)存時(shí)，新型輔料也是穩(wěn)定的，有的則需提供藥品儲(chǔ)存環(huán)境和條件的適宜性。檢測(cè)方法方面，有的產(chǎn)品革蘭氏染色檢測(cè)的驗(yàn)證僅使用了革蘭氏陽性菌，需要納入革蘭氏陰性菌，以確保檢測(cè)的全面性，有的產(chǎn)品則要求重新驗(yàn)證方法的準(zhǔn)確度和精密度。運(yùn)輸驗(yàn)證在細(xì)胞治療產(chǎn)品中也很關(guān)鍵，有的產(chǎn)品需要額外數(shù)據(jù)來驗(yàn)證在外部高溫條件下的運(yùn)輸情況，確保產(chǎn)品在暴露于高溫運(yùn)輸條件時(shí)，能在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到指定的2~8℃溫度范圍，并在整個(gè)運(yùn)輸剩余時(shí)間內(nèi)保持該溫度。有些產(chǎn)品提供的運(yùn)輸驗(yàn)證研究數(shù)據(jù)未能支持申辦方提出的在當(dāng)前運(yùn)輸條件下藥品48小時(shí)穩(wěn)定性情況。需要進(jìn)行額外的驗(yàn)證研究，以證明溫度能夠保持在指定范圍內(nèi)，且產(chǎn)品在48小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。運(yùn)輸驗(yàn)證主要目的是證明藥品可以被運(yùn)輸?shù)脚R床場(chǎng)所和提議的商業(yè)分發(fā)場(chǎng)所，且不影響產(chǎn)品質(zhì)量和容器完整性，也不會(huì)偏離推薦的儲(chǔ)存溫度。

安全性方面，一款產(chǎn)品涉及安全性數(shù)據(jù)不足的問題，需要提供患者活檢的組織樣本的組織病理學(xué)研究數(shù)據(jù)，一款產(chǎn)品則涉及中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)不足問題。有效性方面出現(xiàn)的問題包括OS數(shù)據(jù)支持性不足；入組患者中非裔美國人不足；產(chǎn)品藥效具有持久效應(yīng)的證據(jù)不足；選擇的有效性終點(diǎn)不合理等。

PMCs

32款產(chǎn)品中，59%（19/32）存在PMCs，其中58%（11/19）為基因治療產(chǎn)品。

PMCs中以CMC內(nèi)容為主（95%，18/19），比如補(bǔ)充開展產(chǎn)品在預(yù)期使用條件下的穩(wěn)定性；修訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）中的系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)，將中間精密度驗(yàn)證中觀察到的變異系數(shù)（%CV）納入考量；基于商業(yè)化批次數(shù)據(jù)，重新評(píng)估產(chǎn)品效價(jià)放行檢測(cè)的接受標(biāo)準(zhǔn)；開發(fā)定量效價(jià)檢測(cè)方法，用于穩(wěn)定性及可比性研究中產(chǎn)品質(zhì)量變化的定量評(píng)估；提供從經(jīng)銷商至臨床研究中心的產(chǎn)品運(yùn)輸驗(yàn)證研究方案。

安全性相關(guān)（5%，1/19），僅1款CAR-T產(chǎn)品因亞組人群代表性不足被要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)。有效性相關(guān)（11%，2/19），1款CAR-T和1款病毒載體基因治療需補(bǔ)充長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)。

PMRs

47%（15/32）存在PMRs，全部（100%）涉及安全性研究。所有自體HSC基因治療（2/2）和CAR-T產(chǎn)品（6/6）需開展15年長(zhǎng)期安全性觀察（包括繼發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)）。67%細(xì)胞產(chǎn)品（4/6）有類似要求。有效性研究（27%，4/15）與CMC研究（20%，3/15）占比較低。

此外，異體臍帶血HPC治療（除最新獲批的CD34+擴(kuò)增產(chǎn)品外）均無PMCs/PMRs。

總結(jié)

可以看出，CGT產(chǎn)品上市面臨的核心問題通常來自CMC，在CR信件與PMCs被高頻提及。這其中，穩(wěn)定性又是被關(guān)注的核心議題。因?yàn)榛罴?xì)胞對(duì)非生理環(huán)境高度敏感，依賴低溫凍存（含冷凍保護(hù)劑）維持細(xì)胞活性。需要運(yùn)輸驗(yàn)證（溫度、濕度、振動(dòng)控制）與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)（數(shù)據(jù)記錄儀）確保全程質(zhì)量。CGT活性檢測(cè)也尤其特別，大部分產(chǎn)品被要求補(bǔ)充數(shù)據(jù)，以支持分析方法（準(zhǔn)確性、穩(wěn)健性、精密度），尤其效價(jià)檢測(cè)（缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，批次間差異大）。單一效價(jià)檢測(cè)無法全面反映CGT多因素生物活性，需結(jié)合臨床療效數(shù)據(jù)。EMA與FDA指南均建議早期開發(fā)階段需評(píng)估多種效價(jià)檢測(cè)方法，必要時(shí)可附條件批準(zhǔn)（歐盟）或要求上市后補(bǔ)充研究（美國）。

安全性方面，CGT的臨床前研究難以完全預(yù)測(cè)長(zhǎng)期安全性（如載體整合、基因表達(dá)持久性）。需通過上市后長(zhǎng)期隨訪和真實(shí)世界證據(jù)補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)。所有CAR-T和自體HSC基因療法均被要求開展15年安全性觀察，與FDA風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)要求一致。

有效性涉及的問題最少，有的是人群代表性不足，有的是需要更長(zhǎng)周期療效數(shù)據(jù)，個(gè)別產(chǎn)品存在終點(diǎn)選擇問題。