用稻米造血給人治病，50后武大教授的公司火了

文｜白開水

來源 |醫(yī)健觀濤

用稻米生產(chǎn)并提取人血清白蛋白，用來給人治病。這聽起來像是科幻電影里的情節(jié)，卻成為了現(xiàn)實！

上個月，武漢禾元生物科技股份有限公司（簡稱“禾元生物”）自主研發(fā)的重組人血清白蛋白注射液（水稻）(HY1001，商品名:奧福民)，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，適用于肝硬化低白蛋白血癥（≤30g/L）的治療，成為國內(nèi)首個獲批上市的重組人血清白蛋白產(chǎn)品，也是全球首個“稻米造血”一類創(chuàng)新藥。

稻米造血，真的能解決中國血液制品供應(yīng)不足的困境嗎？還是會像曇花一現(xiàn)，很快走紅，又很快衰敗？

“稻米造血”創(chuàng)新藥奧福民

一、技術(shù)攻關(guān)

所謂“稻米造血”，是將人血清白蛋白基因植入水稻，使水稻在生長過程中合成人血清白蛋白，并通過提取、純化等工藝制成注射液。

人血清白蛋白是臨床上廣泛使用的血液制品，也被稱為“黃金救命藥”，既可用于燒傷、失血、手術(shù)創(chuàng)傷，也被用于肝硬化腹水等慢性疾病，國內(nèi)市場需求量巨大，長期以來高度依賴進(jìn)口，這也是國內(nèi)唯一允許進(jìn)口的血液制品。

自1981年以來，國際上試圖生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，其技術(shù)路線包括細(xì)菌、酵母、哺乳動物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、植物細(xì)胞等。

禾元生物招股書顯示，利用植物細(xì)胞生產(chǎn)重組人血清白蛋白，成本低、安全性好，且表達(dá)產(chǎn)物具有與高等動物細(xì)胞相似的生物活性，但純化難度大，規(guī)模化困難。

生產(chǎn)重組人血清白蛋白的技術(shù)路線優(yōu)劣勢，源自禾元生物招股書

禾元生物創(chuàng)始人楊代常，是中國著名水稻遺傳學(xué)家、雜交水稻研究先驅(qū)朱英國院士的首位碩博士生，曾在國際水稻研究所和美國Ventria Bioscience公司任職。

在植物源人源蛋白工業(yè)化生產(chǎn)方面，Ventria Bioscience屬于全球最早一批嘗試者。

正是創(chuàng)始人楊代常這一從業(yè)背景，使禾元生物將原本被用于食品和農(nóng)業(yè)的轉(zhuǎn)基因水稻技術(shù)，轉(zhuǎn)向通過水稻表達(dá)體系生產(chǎn)人血清白蛋白。

2005年，時年51歲的楊代常辭去美國的優(yōu)渥工作，回到武漢大學(xué)，全身心投入植物生物技術(shù)的基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展工作。

次年，楊代常創(chuàng)立禾元生物，并帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊埋頭攻關(guān)。

2011年，禾元生物取得重大突破——每千克糙米提取出2.75g人血清白蛋白，并將科研成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院報》。Nature News發(fā)表評論稱：“該技術(shù)把不可能的事變成了可能”，引起全球轟動。

技術(shù)突破只是第一道關(guān)隘，安全性驗證同樣極為關(guān)鍵。

“當(dāng)純度僅99%時，我們提取其中1%的雜質(zhì)，以人體用量2500倍的劑量注射小白鼠，28天后所有小鼠都存活。這個數(shù)據(jù)讓我堅定了信心。”楊代常在采訪中回憶。

此后，高效提取、純化工藝等難題接踵而來。沒有先例可循，禾元生物花費(fèi)了大量的時間和精力攻堅克難。

比如，為達(dá)到99.9999%的臨床級純度，團(tuán)隊就花費(fèi)三年迭代了37套方案。用楊代常的話說，“一步步來，踏實地干，問題總會解決。”

2017年，植物源重組人血清白蛋白注射液獲得國家食藥監(jiān)總局臨床許可。

為驗證安全性，楊代常主動向醫(yī)院出具免責(zé)書，當(dāng)冰涼的液體流入血管，他成了全球首位注射植物源重組人血清白蛋白的人類受試者：“萬一真出了事，就當(dāng)我為科學(xué)捐軀。”

2024年9月，禾元生物的HY1001藥品申請上市。受益于國家對創(chuàng)新藥優(yōu)先審評的政策，禾元生物的申請比常規(guī)審批提前近70個工作日獲得通過。

令人欣喜的是，過去10余年，禾元生物在技術(shù)上又往前跨進(jìn)了一大步——據(jù)該公司披露，目前已實現(xiàn)每千克糙米產(chǎn)出約20至30克人血清白蛋白。

除HY1001外，禾元生物另有7款在研產(chǎn)品覆蓋抗炎（HY1002）、抗腫瘤（HY1003）、罕見病等領(lǐng)域。若發(fā)展順利，禾元生物在未來將有更多的“水稻系”創(chuàng)新藥上市。

禾元生物創(chuàng)始人、總經(jīng)理楊代常

二、商業(yè)大考

當(dāng)前，國內(nèi)人血清白蛋白不僅依賴進(jìn)口，且價格不便宜。即便在集采后，人血清白蛋白價格仍維持在300-600元/10克。

天壇生物、華蘭生物等傳統(tǒng)血制品企業(yè)雖占據(jù)主導(dǎo)地位，但受制于血漿站數(shù)量限制和原料短缺，增長空間有限。且血漿分離工藝復(fù)雜，進(jìn)一步導(dǎo)致白蛋白價格居高不下。

禾元生物披露數(shù)據(jù)稱，目前重組人血白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未來隨著技術(shù)升級迭代帶動表達(dá)量的提升，成本有望進(jìn)一步降至7-10元/g。

實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)后，生產(chǎn)成本將遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。

然而，這一技術(shù)面臨長期未解的生產(chǎn)放大和安全性難題。

其一，重組人血清白蛋白的單次用量比單抗藥物高200倍。按照每劑20克計算，任何微量雜質(zhì)或聚合物的殘留，都可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)甚至過敏性休克。

禾元生物在招股書中披露，HY1001需將宿主蛋白雜質(zhì)含量控制在0.00001%以下，相比抗體藥要求高百倍以上。

此類指標(biāo)在小規(guī)模實驗室生產(chǎn)和批次驗證中可控，但放大到萬噸級工廠持續(xù)生產(chǎn)，長期一致性和穩(wěn)定性尚無全球先例。

公司雖已獲得GMP(Good Manufacturing Practice,即“良好生產(chǎn)規(guī)范”，適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。)生產(chǎn)許可證，但是否能夠按臨床標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)供貨，需要進(jìn)一步驗證。

其二，植物源體系在純化和殘留核酸去除方面工藝復(fù)雜。公司資料提到，HY1001需通過多級純化和層析去除植物源特異雜質(zhì)，且最終產(chǎn)品需符合注射級標(biāo)準(zhǔn)。

業(yè)內(nèi)公開信息顯示，過去十余年，酵母和動物細(xì)胞體系均未解決生產(chǎn)成本和純度穩(wěn)定性的平衡問題。禾元的植物生產(chǎn)方案是否能在放量后保持一致性，仍有不確定性。

其三，公司還要種植大面積水稻。招股書顯示，公司在湖北及西部地區(qū)均設(shè)有藥用水稻種植基地，2025年在中國西部的種植面積已超過9000畝，規(guī)模化生產(chǎn)后公司需持續(xù)獲得較大規(guī)模的種植用地以滿足公司產(chǎn)能需求。

以每公斤稻谷產(chǎn)出20–30克重組白蛋白計算，假設(shè)年產(chǎn)目標(biāo)為100噸蛋白，理論上需要處理約330萬–500萬公斤稻谷，對種植規(guī)模、倉儲和運(yùn)輸均是不小的長期投入。

即便HY1001短期內(nèi)獲批，市場接受和醫(yī)保談判也需要周期。

公司在2023-2024年密集簽訂多份渠道合作協(xié)議，與國藥控股、貝達(dá)藥業(yè)、九州通等國內(nèi)大型藥品分銷商建立銷售網(wǎng)絡(luò)。

禾元生物曾樂觀預(yù)測，HY1001上市次年即2026年銷售收入可達(dá)4.44億元，2030年攀升至15.67億元。但在缺乏真實世界數(shù)據(jù)、尚無同類產(chǎn)品規(guī)模應(yīng)用的情況下，是否能被市場廣泛接受，存在很大不確定性。

此外，禾元生物面臨的市場競爭也不容易忽視。

在眾多藥企尋找替代路徑的過程中，除了植物表達(dá)系統(tǒng)外，酵母表達(dá)系統(tǒng)也被寄予厚望。

“醫(yī)健觀濤”（公眾號ID：yiyaoguantao）注意到，2024年4月，另一家生物制藥公司安睿特自主研發(fā)的重組人白蛋白注射液已獲得歐亞經(jīng)濟(jì)聯(lián)盟-俄羅斯聯(lián)邦衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市。據(jù)稱，這是全球第一種也是唯一一種上市銷售的重組人白蛋白注射液產(chǎn)品，技術(shù)路線采用畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng)。

2025年4月，安睿特上述的重組人白蛋白注射液國內(nèi)Ⅲ期臨床研究完成揭盲。初步結(jié)果顯示：其與人血白蛋白療效相當(dāng)，起效速度相近且療效維持時間更具優(yōu)勢，安全性和耐受性良好。

這意味著，在國內(nèi)市場，禾元生物與安睿特即將迎來正面競爭。在國外市場，安睿特已有先發(fā)優(yōu)勢。

而在美國市場，禾元生物與老東家Ventria Bioscience的專利糾紛官司未決，一旦專利有效性在后續(xù)訴訟中被確認(rèn)，禾元的產(chǎn)品即使工藝不同，也可能面臨賠償和禁售風(fēng)險，是否對公司未來在美國市場準(zhǔn)入和知識產(chǎn)權(quán)穩(wěn)定性方面構(gòu)成障礙，仍需進(jìn)一步觀察。

三、漫長上市路

創(chuàng)新藥研發(fā)不僅耗時，更燒錢。

由于尚無商業(yè)化藥品，主要營收大多來自藥用輔料和科研試劑：2022年度約1339萬元，2023年度約2426萬元，2024年度約2521萬元。

雖然公司營收有所上升，但和同期研發(fā)投入比顯得捉襟見肘：2022年至2024年，研發(fā)費(fèi)用分別為1.1億元、1.59億元以及1.16億元。

由于入不敷出，2019年至2024年，公司累計凈虧損超過7億元。

對于一家制藥公司來說，向外部尋求資金并走向更廣闊的資本市場，是一條必然之路。

招股書顯示，公司共有134名股東。楊代常作為實際控制人，直接持股僅15.03%，位列第一大股東。為維持控制權(quán)，楊代常通過多重安排控制公司29.25%表決權(quán)。

禾元生物前10大股東合計持股約59.24%，其余124名股東分享剩余40.76%股權(quán)。大量股東持股比例極小，排名靠后的股東持股僅0.01%-0.02%，且大量為個人股東。

招股書顯示，機(jī)構(gòu)或公司持股較高的僅有上海同盛7.49%、貝達(dá)藥業(yè)7.47%、光谷生物基金3.94%，以及倚鋒睿意3.77%。

據(jù)楊代常透露，公司第一筆2000萬元風(fēng)險投資是政府幫忙牽線，中試車間是政府為公司量身定制，公司多次參與國家重大科技專項，獲得各級政府資金支持?jǐn)?shù)千萬元。

禾元生物在招股書中還表示，公司核心產(chǎn)品長期處于研發(fā)階段，持續(xù)的資金需求迫使公司引入大量自然人投資者。此外，2015-2018年公司在新三板掛牌期間，通過公開交易和定向增發(fā)進(jìn)一步引入散戶投資者。

過去近20年的時間，投資人進(jìn)進(jìn)出出。最艱難時，禾元生物的賬上只剩幾百萬元，但楊代常始終沒有放棄，而是堅信“一定能做成”。

2022年底，禾元生物首次向科創(chuàng)板提交IPO申請。當(dāng)時的招股書顯示，公司計劃募資35億元。但在監(jiān)管問詢、市場環(huán)境波動、申報更新等多因素影響下，公司歷經(jīng)近兩年審議才最終在2025年7月1日過會。

與最初版本相比，公司募資計劃出現(xiàn)明顯縮減。根據(jù)最終上會稿，募資總額降至約24億元：用于產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)投入、新藥研發(fā)項目，以及補(bǔ)充流動資金。

總體來看，禾元生物目前面臨著技術(shù)、市場、財務(wù)多重風(fēng)險疊加。在國內(nèi)政策支持下，科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)的重啟為公司打開了融資通道。然而，能否兌現(xiàn)投資回報與產(chǎn)業(yè)預(yù)期，仍需時間檢驗。