潛在抗癌藥現身！汕頭大學揭示腫瘤發病新機制

【導讀】黑色素瘤是一種高度惡性的皮膚癌，其發病率和死亡率呈上升趨勢。MRGPRF 是一種新型的黑色素瘤抑制因子，可抑制 PI3K/AKT 信號通路。然而，MRGPRF 在黑色素瘤中的調控機制仍不清楚。?

近日，汕頭大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“USP45 Represses Melanoma Development by Deubiquitinating and Stabilizing Tumor Suppressor MRGPRF”，本研究中，研究人員篩選了 40 種泛素特異性蛋白酶（USP），發現 USP45 是 MRGPRF 的重要穩定劑。對黑色素瘤患者活檢樣本進行免疫組織化學分析表明，與相鄰的非癌性表皮相比，黑色素瘤組織中 USP45 的表達顯著降低。生物信息學分析證實，黑色素瘤中 USP45 的 mRNA 水平下調，且 USP45 表達水平低與患者預后不良相關。功能實驗表明，USP45 過表達可抑制黑色素瘤細胞的惡性特征，而 USP45 敲低則會促進其惡性特征。從機制上講，USP45 的催化結構域直接與 MRGPRF 的 N 端結合并穩定 MRGPRF，可能通過去除黑色素瘤細胞中 MRGPRF 的 K63 連接泛素化來實現。MRGPRF 的耗竭會減弱 USP45 的抗黑色素瘤作用，而 MRGPRF 過表達則可挽救 USP45 缺陷誘導的惡性表型增強。在體內，黑色素瘤異種移植小鼠模型顯示，USP45 過表達顯著抑制黑色素瘤的進展。這些發現證實了 USP45 是一種黑色素瘤抑制因子，至少部分是通過穩定 MRGPRF 起作用的，這揭示了黑色素瘤發病機制中的一個新機制，并表明 USP45 激動劑可能成為潛在的治療藥物。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106

背景知識

01

黑色素瘤源自癌變的黑素細胞，是一種惡性皮膚癌。盡管黑色素瘤不像其他類型的皮膚癌那樣常見，但由于其在未被及時發現和治療的情況下更容易發生轉移，所以危險性更高。黑色素瘤可發生在身體的任何部位，但更易出現在背部、四肢和面部等陽光照射的區域。幾十年來，黑色素瘤的發病率持續上升，已成為威脅公眾健康的一大隱患。

黑色素瘤的發病率也呈現出地域差異，發達國家的發病率明顯更高。它尤其影響老年白人男性群體。與黑色素瘤相關的其他風險因素包括紫外線照射、家族病史、免疫系統缺陷等。盡管新型療法已顯著改善了黑色素瘤患者的預后，但藥物反應不足、逐漸產生的耐藥性以及其他因素可能導致治療失敗，使黑色素瘤成為全球最致命的皮膚癌。因此，迫切需要新的療法來對抗這種快速發展的惡性腫瘤。

USP45 過表達抑制黑色素瘤異種移植瘤生長

02

為了評估 USP45 是否在體內抑制黑色素瘤的進展，研究人員構建了 USP45 過表達的穩定 A375 細胞，并將它們或對照 A375 細胞注射到裸鼠體內以建立異種移植模型。由 USP45 過表達細胞形成的異種移植腫瘤與對照 A375 細胞形成的腫瘤相比，體積顯著減小。研究表明 USP45 過表達的異種移植腫瘤增殖能力低于對照腫瘤。此外，TUNEL 檢測結果表明，USP45 過表達的腫瘤比對照腫瘤表現出更多的細胞凋亡。另外，蛋白質印跡結果證實了 USP45 過表達的異種移植腫瘤中 USP45 的過表達以及 MRGPRF 水平的升高，且其 PI3K/AKT 通路的活性低于對照腫瘤。這些結果表明，USP45 在體內對黑色素瘤具有抑制作用，可能是通過穩定 MRGPRF 并隨后抑制 PI3K/AKT 通路實現的。

過量的 USP45 抑制體內黑色素瘤生長并誘導細胞凋亡

結論

03

總之，本數據表明，USP45 至少部分通過穩定 MRGPRF 發揮黑色素瘤抑制作用，從而抑制 PI3K/AKT 通路，抑制增殖，誘導細胞周期停滯，促進細胞凋亡，并減輕黑色素瘤細胞的遷移和侵襲。這些發現增強了我們對 USP45 在腫瘤發生中的作用的理解，并突出了靶向 USP45-MRGPRF 軸作為黑色素瘤治療策略的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106

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