一文聊透！B細胞和炎癥性腸炎（IBD）

01

IBD 簡介

IBD是一種自身免疫介導的胃腸道炎癥性疾病，病理特征是針對人體共生抗原的異常免疫反應導致腸道持續炎癥。

臨床上可表現為兩種主要的疾病形式：潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（Crohn's disease， CD）。

多個因素可能導致IBD的發生和進展：遺傳、環境、宿主免疫系統和微生物群等。在免疫學層名，IBD曾被認為是一種T細胞介導的疾病，但后續研究發現在患者的B細胞也參與并促進了自身免疫反應。

IBD患者發炎的腸道中可觀察到B細胞擴增、分泌IgA和IgG的漿細胞（PC）頻率和數量的失調等。

IBD患者血清中能檢測到自身抗體：UC患者具有較高的針對原肌球蛋白1和5亞型的IgG抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）；CD 患者針對頸酵母菌、鞭毛蛋白和大腸桿菌的IgG和IgA水平升高。

02

腸道穩態中的 B 細胞

B細胞的發育始于骨髓，成熟后遷移到腸道進入次級淋巴器官，包括腸道相關淋巴組織（GALT），如派爾氏斑和分離淋巴濾泡（ILF），在那里它們遇到管腔抗原經歷克隆擴增、體細胞超突變和類別轉換重組。

健康腸道中的B細胞及其譜系主要存在于GALT、腸固有層和腸引流腸系膜淋巴結中。

在這些地方，幼稚B細胞通過T細胞依賴性或非依賴性途徑激活并分化為分泌IgA的漿母細胞（PB），PB隨后遷移到固有層，在那里成熟為長壽命的PC。

腸道含有人約80%的PC，主要分泌IgA抗體。每天約有3-5g的IgA被分泌到腸腔中，另有小部分PC群體分泌IgM和IgG。

固有層中PC分泌的IgA大多是聚合物，主要由兩個IgA1或IgA2單體由連接（J）鏈共價結合形成的二聚體。

二聚體IgA通過聚合物免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor， pIgR）穿過腸上皮轉運，并形成分泌性IgA（SIgA）。

（關于 IgA 二聚體的形成/轉運請參考：和）

SIgA復合物隨后釋放到腸腔中，腸腔的分泌成分保護IgA免于降解并支持其免疫功能。

SIgA對維持腸道穩態至關重要，因為它可以中和病原體，防止病原體粘附在上皮細胞，并將抗原捕獲在粘液中以消除。

此外，sIgA覆蓋共生細菌，促進共生并防止微生物過度生長。

03

IBD患者B細胞的病變

IBD患者腸道組織內的免疫細胞組成發生了深刻改變，這可以在全身循環和粘膜局部中都觀察到。

在全身循環中，IBD患者循環B細胞中未轉換的記憶B細胞、幼稚的B細胞和長壽命的PB水平升高，轉換記憶B細胞和長壽命的PC減少。

在腸黏膜中，IBD患者短壽命PB增加，及IgA? PC比例降低，而IgG? PC的比例增加。

此外，患者自身抗體譜失調，IgA亞類的比例發生變化（尤其是IgA1 vs. IgA2），抗共生抗體和自身抗體的產生增加。

在IBD患者腸道，BCR庫的擴增更傾向于靶向微生物或自身抗原的克隆。

健康個體中，腸固有層主要由長壽命IgA2?和短壽命IgA? PC、增殖的PB和記憶B細胞組成，并由GALT（如ILF）支持。

在IBD中，短壽命IgA2? PC耗盡，短壽命IgA1? 擴增。其他B細胞亞群，如IgG1? PC、短壽命PB、抗αvβ6 PC、IL-10? B細胞及表達Sca-1 和PD-L1的B細胞也富集在腸固有層中。

04

IBD患者體液免疫的改變

體液免疫中的大部分B細胞作用是分泌針對抗原的抗體介導。

在IBD患者腸道，腸道微生物群通過促進GALT的發育、支持B細胞活化和分化、調節IgA分泌和影響抗體庫，在塑造體液反應方面發揮著關鍵作用。

IBD患者的腸道微生物組成發生顯著改變，包括微生物多樣性減少、共生細菌水平降低以及潛在致病菌數量增加。

同時，上皮屏障的破壞導致管腔抗原易位增加，粘膜和全身免疫區的暴露增加，進而引發異常免疫反應，導致慢性腸道炎癥。

因此，患者體內會產生靶向微生物、飲食甚至自身抗原的循環抗體。而IBD患者的體液免疫反應常分為抗微生物或自身免疫反應。

靶向微生物抗原的抗體更常見于CD患者，而針對自身抗原的免疫球蛋白通常在UC中觀察到。

這表明，微生物來源抗原可能在CD免疫發病機制中發揮更突出作用，而自身免疫機制似乎在UC中更相關。

在CD患者中鑒定的大多數抗菌抗體表位靶向位于微生物表面的蛋白質或聚糖。如抗釀酒酵母抗體（ASCA），它可識別釀酒酵母上的寡甘露苷聚糖結構；抗Cbir抗體，它可以與源自共生梭菌屬的細菌鞭毛蛋白結合。

在UC中，患者血清中存在各種自身抗體，包括抗結腸上皮細胞的自身抗體、核周抗中性粒細胞胞漿抗體（perinuclear epitrophil cytoplasmic antibody， pANCA）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（minnulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）抗體。

另外，還在IBD中發現了其他自身抗體，如靶向整合素αvβ6和IL-10的自身抗體。

05

IBD抗體亞型比例的失調

在 IBD 患者體內，失調的I抗體亞型與疾病的發病機制和宿主-微生物相互作用特別相關。

這些抗體亞型的失調包括，從健康人的IgA2主導的轉變為疾病中IgA1偏斜的反應，這可能導致腸道菌群失調和炎癥的持續存在。

此外，活動性疾病患者表現出短壽命IgA1? PB的擴增和伴隨的長壽命IgA2? PC的減少，特別是在發炎的腸道組織中。

這些改變進一步導致對潛在致病共生體（如大腸桿菌和丹毒菌科成員）靶向的SIgA的增加，對有益共生微生物（如嗜粘蛋白曲霉）靶向的 sIgA減少。

與IgA類似，越來越多的證據表明IgG抗體在促進IBD腸道炎癥方面也同樣重要。

與IgA不同，IgG抗體通過促進細菌調理作用并促進腸道免疫細胞通過FcγR攝取它們，直接導致腸道炎癥。

研究發現，UC患者特異性靶向共生細菌的IgG抗體水平升高，且與疾病的嚴重程度相關。而CD患者體內也發現了B細胞克隆的疾病特異性擴增，這些 B 細胞克隆主要轉換為IgG1和IgA亞型。

IBD抗體亞類的變化在UC和CD中有所不同，IgA+細胞和IgG+ PC在UC中占主導地位，而IgG+細胞在CD中更常見。

歡迎各位讀者老爺點擊胖貓的其他 B 細胞和 IBD 相關的文章：