中醫(yī)抗腦卒中新視角：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)引領(lǐng)多靶點藥物研發(fā)?

腦卒中是一種高發(fā)病率、高病死率及高致殘率的疾病，給無數(shù)家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。在過去幾十年里，抗腦卒中藥物的研究屢屢受挫，很大程度上是因為我們對缺血性腦卒中病理生理過程的認(rèn)識不夠全面

以往的研究大多只關(guān)注占腦內(nèi)細(xì)胞10%的神經(jīng)元，試圖通過干預(yù)有限的線性途徑來起到神經(jīng)保護(hù)作用，效果卻不理想。

直到2007年，神經(jīng)血管單元（NVU）和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（NP這兩個概念被正式提出，為腦卒中治療帶來了全新思路。

神經(jīng)血管單元不再將大腦視為不同細(xì)胞的簡單集合，而是將其看作一個由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成的動態(tài)功能性單元。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)則認(rèn)為，疾病是機(jī)體復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的結(jié)果，需要多靶點治療而非單一靶點干預(yù)。這與中醫(yī)的整體觀和中藥多靶點治病理念不謀而合，為中醫(yī)藥抗缺血性腦卒中藥物研發(fā)提供了新方向。

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—The First—

缺血性腦卒中

不同證候的內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)

中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)"辨證論治"，即根據(jù)不同的證候采用不同的方藥。缺血性腦卒中的常見癥狀包括突然昏厥、不省人事、半身不遂、口舌歪斜等，但這些癥狀在不同患者身上又有不同表現(xiàn)，形成了不同的證候分型。

現(xiàn)代研究表明，這些不同的證候背后有著不同的物質(zhì)基礎(chǔ)。當(dāng)缺血性腦卒中發(fā)生時，神經(jīng)血管單元中神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的平衡被打破，產(chǎn)生級聯(lián)性損傷。

通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)，科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)不同證型特異性的基因表達(dá)譜以及體內(nèi)生物分子和信號通路的變化，從而找到證候相關(guān)靶點。

利用這些信息，研究人員可以構(gòu)建證候生物分子網(wǎng)絡(luò)，揭示中醫(yī)證型的內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)。這為中醫(yī)藥治療腦卒中提供了現(xiàn)代化學(xué)的科學(xué)依據(jù)。

2

—The Second—

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

設(shè)計藥物最佳組合

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理念強(qiáng)調(diào)藥物應(yīng)該干預(yù)整個病理網(wǎng)絡(luò)，而不僅僅是與疾病相關(guān)的個別基因。構(gòu)建"證候-生物分子網(wǎng)絡(luò)"的最終目的是尋找能夠?qū)φ麄€網(wǎng)絡(luò)具有調(diào)控作用的藥物。

通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，研究人員可以從海量文獻(xiàn)中獲取治療缺血性腦卒中的中草藥有效成分及其作用靶點，建立中藥靶點數(shù)據(jù)庫。通過比對中藥靶點和"證候-生物分子網(wǎng)絡(luò)"中的功能節(jié)點，可以找出與腦卒中證候相關(guān)聯(lián)的中藥化合物，形成中藥有效成分的集合。

在這個過程中，如果發(fā)現(xiàn)某些有效成分的作用靶點和證候生物分子網(wǎng)絡(luò)毫無關(guān)聯(lián)（即"脫靶效應(yīng)"），那么這些成分很可能對腦卒中的治療存在毒副作用。基于這些分析，研究人員可以通過有效成分對靶點效應(yīng)的互補(bǔ)增強(qiáng)或拮抗抵消來判定中藥的相互作用，從而實現(xiàn)中藥有效成分的最優(yōu)化組合。

這種方法不僅能夠為中藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)，也能為傳統(tǒng)方劑的君臣佐使七情和合等制方理念提供現(xiàn)代生物學(xué)解釋。

3

—The Third—

實驗驗證與劑型調(diào)整

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)雖然提供了強(qiáng)大的預(yù)測工具，但其本質(zhì)仍是一種基于計算模擬的研究體系。因此，通過這種方法得到的證候生物分子網(wǎng)絡(luò)和藥物組合必須經(jīng)過實驗驗證。

建立可靠的缺血性腦卒中不同證型動物模型是實驗驗證的前提。通過動物實驗，研究人員可以分析生物分子網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)靶點和通路的關(guān)鍵特征，對預(yù)測的靶點和通路進(jìn)行驗證。

同時，通過中藥有效成分最優(yōu)化組合得到的"準(zhǔn)新藥"也需要進(jìn)行動物實驗和臨床試驗，經(jīng)過生物學(xué)檢驗后重新進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)定位和組方優(yōu)化。

藥物的劑型和給藥方式也至關(guān)重要。大多數(shù)中藥口服制劑需要經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄過程，只有那些實際發(fā)揮直接藥理作用并且在體內(nèi)有適宜藥代動力學(xué)特征的成分才能算作有效活性成分。特別是針對神經(jīng)血管單元靶標(biāo)的成分，需要有較高的血腦屏障通透性。

由于缺血性腦卒中是一個急性過程，需要及時干預(yù)才能截斷病情進(jìn)展，改變劑型可能是一個重要方向。

例如，將口服制劑改為靜脈制劑可以加快有效成分入血速度，提高治療效果。近年來的一些研究也展示了新型給藥方式的潛力，如通過鼻腔給藥使藥物直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高藥效并減少給藥劑量。

基于神經(jīng)血管單元研究，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的多成分、多靶點優(yōu)勢，有望提高抗缺血性腦卒中藥物研發(fā)的成功率，減少研發(fā)風(fēng)險和成本，為腦卒中治療帶來新的突破。

希望這篇文章能幫助您了解腦卒中藥物研發(fā)的新進(jìn)展。健康無價，愿您和家人都能重視心腦血管健康，定期體檢，防患于未然。

本文僅為科普信息，不能替代專業(yè)診療意見。如果您或您身邊的人出現(xiàn)突然的面部歪斜、肢體無力或言語不清等癥狀，及時就醫(yī)是應(yīng)對腦卒中最有效的方式。