FDA：T細(xì)胞銜接器（TCE）的臨床藥理學(xué)特征總結(jié)

雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bi-TCEs）具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在多種癌癥治療中展現(xiàn)出潛力。截至2025年5月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)9款Bi-TCEs，其中7款（blinatumomab、elranatamab、epcoritamab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，2款（tarlatamab、tebentafusp）用于治療實(shí)體瘤（如下表）。

Bi-TCEs可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的抗原和T細(xì)胞上的亞單位，形成免疫突觸，從而激活T細(xì)胞，釋放炎性細(xì)胞因子（如IL-6）和細(xì)胞毒性物質(zhì)（如穿孔素）以殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，所有已獲批的基于Fc融合蛋白和IgG的Bi-TCEs，其Fc區(qū)域均含有點(diǎn)突變，以最大程度降低免疫效應(yīng)功能。有趣的是，有研究表明，在動(dòng)物模型中，F(xiàn)c沉默可增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)，并提升Bi-TCEs的抗腫瘤活性。

目前，有超過(guò)100款Bi-TCEs處于臨床開(kāi)發(fā)階段，其中大多數(shù)用于治療血液系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤，僅有少數(shù)用于非腫瘤適應(yīng)癥（如病毒感染、自身免疫性疾病）。Bi-TCEs的療效和靶向毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征[CRS]）取決于Bi-TCE、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成的三聚體。其復(fù)雜的作用機(jī)制給包括臨床藥理學(xué)在內(nèi)的多個(gè)學(xué)科帶來(lái)了挑戰(zhàn)，需要特殊策略加以應(yīng)對(duì)。臨床藥理學(xué)家通過(guò)模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)（MIDD）方法，在整個(gè)開(kāi)發(fā)階段助力劑量選擇和優(yōu)化，以平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

FDA臨床藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)回顧了9款已獲批Bi-TCEs的臨床藥理學(xué)特征，包括以下內(nèi)容：1）獲批給藥方案的選擇策略以及劑量延遲后的重啟策略；2）一般臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)，包括藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性、特定人群、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特性和免疫原性信息；3）細(xì)胞因子相關(guān)的藥物相互作用（DDI），包括細(xì)胞因子譜、DDI風(fēng)險(xiǎn)緩解策略以及基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型應(yīng)用。

給藥策略及相關(guān)分析

給藥方案的選擇策略

9種已獲批Bi-TCEs的初始獲批給藥方案均包含第1周期的階梯式遞增劑量（step-up doses），隨后為全治療劑量，其中1-3個(gè)遞增劑量可減輕靶向毒性（如CRS）。選擇階梯式遞增給藥方案頗具挑戰(zhàn)性，因其不僅需具備藥理活性，還需避免嚴(yán)重不良事件。6種獲批Bi-TCEs評(píng)估了多種遞增劑量組合以獲得適宜的安全性特征，其中epcoritamab評(píng)估了多達(dá)17種組合，體現(xiàn)了劑量選擇和優(yōu)化過(guò)程的復(fù)雜性。若遞增劑量過(guò)低導(dǎo)致免疫刺激不足，可能會(huì)在后續(xù)遞增或全治療劑量階段增加CRS風(fēng)險(xiǎn)。9種已上市TCE的臨床給藥方案如下表所示。

在特殊情況下，階梯式遞增劑量可能不足以降低CRS風(fēng)險(xiǎn)。例如，glofitamab在≥0.6mg時(shí)便顯現(xiàn)出藥理活性，而在較低劑量≥0.1mg時(shí)就觀察到顯著的CRS。因此，glofitamab治療方案中包含了obinutuzumab預(yù)處理，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD20、減少外周B細(xì)胞，從而降低接受glofitamab治療時(shí)的CRS風(fēng)險(xiǎn)。

相反，階梯式遞增方案并非始終必需。例如，blinatumomab在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體ALL時(shí)采用1個(gè)遞增劑量，而在治療伴微小殘留病的ALL或處于鞏固期的ALL時(shí)則無(wú)需遞增劑量，可能由于這些適應(yīng)癥的疾病負(fù)荷較低。此外，除tebentafusp外，所有獲批的Bi-TCEs均推薦預(yù)處理（其中7種推薦使用皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥或退燒藥，blinatumomab和tarlatamab僅推薦使用皮質(zhì)類固醇），以降低早期劑量給藥時(shí)的CRS風(fēng)險(xiǎn)。在7種獲批Bi-TCEs的臨床開(kāi)發(fā)中，托珠單抗已被用于治療1級(jí)或2級(jí)CRS，但其在更低級(jí)別CRS中的獲益仍有待證實(shí)。

暴露-反應(yīng)（E-R）關(guān)系分析在全治療劑量選擇中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。除tebentafusp外，所有獲批Bi-TCEs的E-R療效分析顯示，在評(píng)估的劑量范圍內(nèi)，暴露量與臨床反應(yīng)呈正相關(guān)趨勢(shì)，并在獲批的全治療劑量時(shí)接近平臺(tái)期。相反，安全性的E-R關(guān)系分析顯示趨勢(shì)相對(duì)平緩，獲批的全治療劑量方案未發(fā)現(xiàn)顯著的安全性問(wèn)題。

6種獲批Bi-TCEs在后續(xù)周期中降低了給藥強(qiáng)度（即劑量水平或給藥頻率）。不同產(chǎn)品在不同治療周期降低給藥強(qiáng)度的做法，總體上得到了現(xiàn)有臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的支持。其中，elranatamab和teclistamab僅建議對(duì)有應(yīng)答者調(diào)整給藥強(qiáng)度，而其他4種則無(wú)此要求。盡管FDA的審查未明確說(shuō)明降低給藥強(qiáng)度的理由，但隨時(shí)間變化的清除率（CL）或治療反應(yīng)可能是潛在原因。例如，mosunetuzumab從第3周期開(kāi)始降低劑量水平，這似乎與其隨時(shí)間變化的清除率有關(guān)。而對(duì)于其他5種Bi-TCEs，PK似乎并非調(diào)整理由：其中3種無(wú)隨時(shí)間變化的清除率（blinatumomab、elranatamab、tarlatamab），另外2種雖存在隨時(shí)間變化的清除率，但出現(xiàn)時(shí)間遠(yuǎn)早于推薦改變給藥頻率的時(shí)間（epcoritamab、teclistamab）。這6種Bi-TCEs在降低給藥強(qiáng)度后仍維持了療效，這表明總體而言，Bi-TCEs在治療后期有可能進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案，以提高患者便利性并改善安全性特征。

延遲給藥后的恢復(fù)用藥方案

在Bi-TCE治療中，為了管理毒性（如CRS），延遲給藥的情況十分常見(jiàn)。盡管 CRS 主要發(fā)生在早期給藥階段（即第 1 周期），但不排除后續(xù)治療階段CRS 風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)重新出現(xiàn)。

目前已獲批的 9 種 Bi-TCE 均提供了延遲給藥后的重啟策略建議。這種重啟策略通常會(huì)綜合考慮最大允許延遲給藥間隔后的預(yù)測(cè)谷濃度（Ctrough）以及臨床安全性數(shù)據(jù)（即 CRS 發(fā)生率）。可以進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)模擬，在允許的最長(zhǎng)延遲間隔后，預(yù)測(cè)谷濃度（Ctrough）是否仍≥最高遞增劑量的Ctrough。若是，可直接按足量治療劑量重啟；若否，則需從最高遞增劑量開(kāi)始，甚至重新啟動(dòng)遞增給藥方案，并再次給予預(yù)處理藥物。除了藥代動(dòng)力學(xué)模擬外，通常還會(huì)收集臨床數(shù)據(jù)，以確認(rèn)按照建議的重啟方案進(jìn)行治療不會(huì)增加 CRS 風(fēng)險(xiǎn)。以Teclistamab為例，如果0.06mg/kg D1給完藥停藥，超過(guò)7天，則再次用藥時(shí)，需重新以0.06mg/kg開(kāi)始用藥。如果0.3mg/kg D4開(kāi)始停藥，停藥時(shí)間8-28天，則恢復(fù)用藥時(shí)還是以0.3mg/kg開(kāi)始整個(gè)療程。如果停藥超過(guò)28天，則需要從更低劑量0.06mg/kg開(kāi)始整個(gè)療程。如果在1.5mg/kg劑量停藥，時(shí)間在28天內(nèi)，恢復(fù)用藥后依然維持1.5mg/kg劑量。如果時(shí)間超過(guò)28天，則重新從更低劑量0.06mg/kg開(kāi)始整個(gè)療程。又如Epcoritamab，如果0.16 mg C1D1停藥超過(guò)8天，則需要重新以0.16mg啟動(dòng)整個(gè)療程。如果在0.8 mg C1D8停藥，小于14天，則可以繼續(xù)以下一劑量48mg恢復(fù)療程，大于14天，則要退回前一劑量0.16mg恢復(fù)用藥。如果在最高遞增劑量48 mg C1D15停藥，小于42天，則可以依然以48mg恢復(fù)用藥，大于這一時(shí)間，則需要從0.16mg重新啟動(dòng)治療周期。所以，停藥后重新用藥的劑量是與停藥時(shí)的最后一次給藥劑量和停藥時(shí)間直接相關(guān)的。停藥時(shí)劑量高、時(shí)間短，則可以維持停藥前劑量或給予更高劑量，如果時(shí)間過(guò)久，則需要考慮降低重啟后的劑量。

常規(guī)臨床藥理學(xué)指標(biāo)

PK特征

基于群體藥代動(dòng)力學(xué)（PopPK）分析，已獲批Bi-TCEs的PK線性、PK參數(shù)及隨時(shí)間變化的CL特點(diǎn)如下：

PK線性：除epcoritamab外，所有Bi-TCEs在評(píng)估劑量范圍內(nèi)均表現(xiàn)出線性PK特性。

PK參數(shù)：兩種融合蛋白類Bi-TCEs（blinatumomab、tebentafusp）的CL顯著更高，半衰期更短，與Fc融合蛋白類或IgG類Bi-TCEs形成對(duì)比。Blinatumomab半衰期僅2.2小時(shí)，因此靜脈給藥時(shí)需持續(xù)輸注以維持有效濃度。Tebentafusp半衰期同樣較短（7.5小時(shí)），但給藥間隔為每周一次，與其他半衰期更長(zhǎng)的Bi-TCEs一致。研究表明，這種PK與PD的脫節(jié)可能源于其與靶標(biāo)的長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合及抗原擴(kuò)散。

隨時(shí)間變化的CL：4種Bi-TCEs存在隨時(shí)間變化的CL。對(duì)于具有非線性PK的epcoritamab，可能因疾病負(fù)擔(dān)減輕和靶標(biāo)介導(dǎo)的藥物處置減少所致。對(duì)于具有線性PK的mosunetuzumab、talquetamab和teclistamab，可能反映疾病狀態(tài)改善和分解代謝活性降低。

特定人群影響

基于PopPK分析，評(píng)估了腎損傷（RI）和肝損傷（HI）對(duì)已獲批Bi-TCEs藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

腎損傷：輕度或中度腎損傷患者與腎功能正常患者的PK無(wú)臨床顯著差異，重度腎損傷的影響因數(shù)據(jù)缺乏尚不明確。

肝損傷：輕度肝損傷患者與正常者的PK無(wú)臨床顯著差異，中重度肝損傷的影響因數(shù)據(jù)缺乏尚不明確。

其他協(xié)變量方面：年齡、種族、民族和性別對(duì)已獲批Bi-TCEs的CL無(wú)影響。

7種藥物評(píng)估了體重（BW）或體表面積（BSA）：體重是talquetamab和teclistamab的CL的顯著協(xié)變量，這兩種藥物目前獲批的給藥方案均為基于體重的劑量。體表面積對(duì)blinatumomab的PK有影響，因此體重<45kg患者采用基于BSA的給藥策略，而≥45kg患者因BSA差異小，固定劑量即可達(dá)到相似暴露量。

在9種已獲批Bi-TCEs中，僅blinatumomab獲批用于兒科患者，適用于≥1個(gè)月的急性ALL患兒。其推薦劑量為：體重<45kg者基于BSA給藥，≥45kg者采用固定劑量，且在等效BSA劑量下，成人與兒科患者的暴露量相當(dāng)。

PD特征

已獲批Bi-TCEs的臨床開(kāi)發(fā)中，檢測(cè)了與作用機(jī)制（MOAs）相關(guān)的多種PD生物標(biāo)志物。這些標(biāo)志物有助于理解作用機(jī)制、提供概念驗(yàn)證，并為風(fēng)險(xiǎn)緩解策略（如CRS、藥物相互作用（DDI））提供信息：

腫瘤靶標(biāo)相關(guān)的PD生物標(biāo)志物（如CD19/CD20陽(yáng)性B細(xì)胞計(jì)數(shù)、 sBCMA）可體現(xiàn)體內(nèi)靶向活性，但外周PD反應(yīng)可能無(wú)法代表所有作用部位，也未必轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的臨床療效。例如，在glofitamab治療開(kāi)始前，obinutuzumab預(yù)處理已使外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)降至檢測(cè)不到的水平，因此其獲批劑量選擇主要基于臨床反應(yīng)（如完全緩解率、總緩解率）和安全性特征（如CRS發(fā)生率）。

免疫原性

靶向B細(xì)胞的Bi-TCEs免疫原性風(fēng)險(xiǎn)較低，可能是由于其能快速且持續(xù)地耗竭B細(xì)胞，阻止B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生ADA。多數(shù)已獲批Bi-TCEs的ADA臨床影響尚不明確。不過(guò)， tebentafusp的說(shuō)明書(shū)指出，高滴度ADA會(huì)導(dǎo)致藥物暴露量顯著降低。

DDI評(píng)估

細(xì)胞因子譜

Bi-TCEs因其獨(dú)特的作用機(jī)制，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子短暫升高。促炎細(xì)胞因子水平升高可能通過(guò)調(diào)節(jié)酶基因表達(dá)或影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞色素P450（CYP）酶活性。

已獲批Bi-TCEs的臨床研究檢測(cè)了多種細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α水平均有升高。細(xì)胞因子升高通常始于首次遞增劑量（或首次治療劑量），持續(xù)至首次全治療劑量。最高細(xì)胞因子水平出現(xiàn)時(shí)間因藥物而異：部分藥物在首次遞增劑量后（如blinatumomab、elranatamab等），部分在首次全治療劑量后（如epcoritamab、mosunetuzumab等）。IL-6水平升高明顯，平均最大濃度（Cmax）可達(dá)1000pg/mL，最高達(dá)100,000pg/mL。升高的細(xì)胞因子水平通常在下次給藥前恢復(fù)至基線，且隨著治療進(jìn)展，出現(xiàn)升高的患者數(shù)量減少，強(qiáng)度也更弱。

DDI風(fēng)險(xiǎn)緩解策略

目前9種已獲批Bi-TCEs均未開(kāi)展臨床DDI研究，其中5種提交了基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型用于預(yù)測(cè)DDI風(fēng)險(xiǎn)，但FDA審查認(rèn)為這些模型存在不足。現(xiàn)行的DDI風(fēng)險(xiǎn)緩解策略為：在細(xì)胞因子升高期間，監(jiān)測(cè)與窄治療指數(shù)CYP底物合用后的毒性或藥物濃度。

基于觀察到的細(xì)胞因子譜和CYP抑制延遲恢復(fù)的可能性，需監(jiān)測(cè)的DDI風(fēng)險(xiǎn)期為：從首次遞增劑量開(kāi)始，至最后一次顯著細(xì)胞因子升高后14天（如首次治療劑量后），以及CRS期間和之后。

PBPK模型的應(yīng)用

5種已獲批Bi-TCEs（blinatumomab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab、teclistamab）在BLA申請(qǐng)中納入了PBPK模型，用于評(píng)估細(xì)胞因子相關(guān)的DDI風(fēng)險(xiǎn)，但FDA認(rèn)為這些PBPK評(píng)估均不充分，原因包括：1）系統(tǒng)性IL-6水平與CYP活性之間的E-R關(guān)系未知；2）缺乏臨床DDI數(shù)據(jù)用于模型驗(yàn)證；3）CYP抑制的起始和恢復(fù)時(shí)間不確定；4）除IL-6外，其他細(xì)胞因子對(duì)CYP活性的影響未知。

提交的PBPK模型依賴于IL-6數(shù)據(jù)，以及托珠單抗、沙利魯單抗等與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中CYP底物（如辛伐他汀、咪達(dá)唑侖）的臨床DDI結(jié)果進(jìn)行模型驗(yàn)證。但RA患者的IL-6水平（50–100pg/mL）遠(yuǎn)低于Bi-TCE給藥后的水平（平均Cmax達(dá)1000pg/mL），因此該模型能否預(yù)測(cè)Bi-TCE治療后高IL-6水平下的DDI程度仍需驗(yàn)證。此外，RA患者的IL-6水平呈慢性升高，而B(niǎo)i-TCE治療早期劑量中IL-6水平呈波動(dòng)變化，這種波動(dòng)如何轉(zhuǎn)化為CYP抑制的時(shí)間進(jìn)程尚未經(jīng)臨床研究，導(dǎo)致抑制起始和恢復(fù)時(shí)間存在不確定性。

另外，當(dāng)前PBPK模型僅關(guān)注IL-6，而B(niǎo)i-TCE給藥后其他促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-2、TNF-α）也顯著升高。體外數(shù)據(jù)表明這些細(xì)胞因子也可能影響CYP活性，但關(guān)于其在人體中DDI效應(yīng)的體內(nèi)數(shù)據(jù)有限且結(jié)論不一致，進(jìn)一步降低了PBPK模型預(yù)測(cè)DDI的可靠性。

為有效利用PBPK模型指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)，必須填補(bǔ)上述科學(xué)空白。已有PBPK建模文獻(xiàn)報(bào)道了高IL-6水平（高達(dá)4462pg/mL）下的DDI結(jié)果。鑒于目前有大量Bi-TCEs處于研發(fā)階段，若能精心設(shè)計(jì)并執(zhí)行研究，收集與疾病或治療（如Bi-TCEs）引起的高細(xì)胞因子水平相關(guān)的CYP底物DDI數(shù)據(jù)，將帶來(lái)顯著收益。

引自：Clinical Pharmacology Characterization of Bispecific T‐Cell Engagers_ A Summary Based on FDA Approvals

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