成都雙抗ADC，到賬10.5億美元

10月13日，百利天恒發布公告，其子公司SystImmune合作百時美施貴寶研發的IZABRIGHT-Breast01（BL-B01D1/Iza-bren/倫康依隆妥單抗，EGFR x HER3雙抗ADC）在全球 II/Ⅲ 期關鍵注冊臨床試驗中已達成里程碑事件，正式觸發合作協議項下第一筆2.5億美元的近期或有付款條件，SystImmune將于近期收到款項（實際到賬金額須扣除銀行手續費）。加上此前的8億美元首付款，百利天恒已獲得約10.5億美元資金支持。

根據合作協議，公司后續還有資格獲得最高可達2.5億美元的近期或有付款，以及在達到特定的開發、注冊和銷售里程碑后最高可達71億美元的額外付款。

作為中國Biotech史上的標志性BD，百利天恒在2023年末，與BMS達成了不可退還且不可抵扣的首付款8億美元，潛在總交易額最高可達84億美元的獨家許可協議。金額創新高之外，最重要的是對創新藥銷售最重要的美國市場，百利天恒并沒有放棄權益，而是選擇與BMS共同開發，共同承擔成本和利潤分成。

從交易類型來看，這一出海類型與傳奇生物和強生的交易結構類似，意味著百利天恒未來將在美國市場擁有更高比例利潤分成。此前，百利天恒創始人朱義博士在接受動脈網采訪時曾提及，“和MNC合作，最終是期望在合作的過程中，把百利天恒全球開發能力和商業化能力建立起來，從而去獨立運營我們的產品線。”

Iza-bren的成績，恰是百利天恒在全球化上前進的最好證明。而另一邊，9月29日晚，百利天恒藥業第三次向港交所遞交招股書，擬香港主板掛牌上市，聯席保薦人為高盛、摩根大通、花旗，謀求A+H上市，尋找“聚焦腫瘤領域并領先的MNC”路徑。

01.

全球首款完成Ⅲ期研究的雙抗ADC

1996年，前身百利藥業在溫江建廠，以仿制藥和中成藥作為支柱業務發家。2010年，創始人朱義博士執掌戰略轉型，將仿制藥利潤全部投入創新藥研發。2014年，百利天恒在美國西雅圖創立子公司SystImmune，專注研發ADC，以For Global的戰略，布局日后產品出海、全球商業化。
Iza-bren出海成功，一在創新，二在數據，三在BD談判。
在ADC創新尚屬前沿的2014年，百利天恒已在開拓前沿的雙抗ADC領域。依托于其HIRE ADC平臺，設計出“EGFR×HER3雙特異性抗體+雙payload拓撲異構酶I抑制劑”特殊結構的Iza-bren。

Iza-bren由 EGFR/HER3雙抗和組織蛋白酶B可裂解連接子、TOP-1抑制劑載荷ED04組成， DAR高達8，具備旁觀者效應，能有效清除鄰近的異質性腫瘤細胞。并且，能同時靶向腫瘤細胞上的 EGFR 同源二聚體及 EGFR/HER3 異源二聚體，從而提高靶向的精準度，產生更強、更持久的抗腫瘤作用，擁有“廣譜抗腫瘤方案”的潛力。

大分子部分為雙抗SI-B001，同時靶向并結合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點，實現精準靶向。由于特殊的結構特征，SI-B001并不會直接與HER3相結合，從而避免了分子對于維持正常生理功能靶點的抑制作用，藥物的毒副作用低。

小分子毒素部分為百利天恒自主研發的喜樹堿類似物ED04，通過破壞DNA結構，實現對腫瘤細胞的直接殺傷。ED04可使斷裂的DNA鏈不能重新接合，阻止DNA復制和RNA合成從而抑制腫瘤生長。

Payload片段部分，Iza-bren為百利天恒具有自主知識產權的Ac接頭，具有更好的穩定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內循環中的穩定性。同時Ac接頭與抗體偶聯形成的BL-B01D1具有更佳的親水性，同時不易聚集，在體內具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

2023年，Iza-bren通過臨床數據引爆全球創新藥市場。

ASCO公開的首項人體I期數據顯示，在34例EGFR突變的NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）達到61.8%，疾病控制率（DCR）達到91.2%；在42例EGFR野生型NSCLC患者中，ORR為40.5%，DCR為95.2%。同時，Iza-bren在小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食管癌中均顯示出色療效。

ASCO公布數據后，全球排名前10家MNC中有8家有意向和百利天恒合作。朱義博士曾談到，全球排名前20的MNC基本都跟我們談過一輪，最終有幾家給了offer。從一開始，Iza-bren就是一個全球化項目，百利天恒堅持共同承擔開發成本并分利的模式。

“我們要求MNC先認可交易結構，有些MNC直接表示不接受我們的條件。我們保持耐心，有時甚至愿意在具體條款上讓步，但堅持核心結構不變。如果對方猶豫，我們就建議先觀望，等其他談判結束后再決定是否推進。有些公司因為不想要這種結構慢慢放棄了，有些直接說不做了，但現在回過頭看，我們的堅持是對的，他們看到的也是一個能在全球競爭的公司——具有產品競爭力、團隊遠見，以及決策能力。”

產品數據是與MNC談判的實力和底牌，而數據需要“燒錢”。2023年1月，百利天恒在科創板上市，發行價為24.7元/股，市值約百億元，此后股價一路飆升，支持了其最為關鍵的人體臨床數據積累。“我們和BMS談合作，是用了包含覆蓋十余種腫瘤的800多個患者的積極的療效及可控的安全性臨床數據去談的，這個數據基礎上的交易，本來就該值這個價格甚至更多。”

2025年WCLC大會上，Iza-bren聯合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC，ORR達100%，PFS顯著延長；單藥治療EGFR-TKI耐藥患者，中位PFS達12.5個月。在24例鼻咽癌患者中，ORR為45.8%，DCR為100%。

截至2024年底，Iza-bren已在國內外開展40余項臨床試驗，在中國已布局9項Ⅲ期注冊臨床試驗，在六大癌種中斬獲7項突破性治療認定。其中，鼻咽癌和食管鱗癌適應癥預計將于2025年下半年率先向NMPA提交NDA，或將首先通過鼻咽癌沖線。

7月2日，Iza-bren在治療鼻咽癌的關鍵Ⅲ期臨床試驗（BL-B01D1-303）中達到主要終點，成為全球首個完成Ⅲ期研究的雙抗ADC藥物。

02.

廣譜腫瘤藥的重磅增長點、O藥專利懸崖的救命稻草

對于BMS來說，Iza-bren既是其下一款具有廣譜潛力的重磅腫瘤藥物，也是面臨O藥（納武利尤單抗）專利懸崖的新營收點與聯用可能。國內方面，O藥核心專利約在2026年到期。美國方面，BMS通過推出新劑型（皮下制劑）和新適應癥開發，成功將專利保護期延長至2028年。

過去五年，BMS幾乎將O藥與能想到的免疫靶點、化療、抗血管、ADC、細胞療法、遞送系統都做過聯用探索。從早期的O+Y“雙免策略”兩種免疫檢查點抑制劑通過協同效應實現更強的免疫激活；到111億美元合作BioNTech，共同開發PD-1/VEGF （PM8002/BNT327）并計劃與O藥頭對頭或序貫聯用。

這一路徑上，百利天恒已開啟探索——在“BL-B01D1+PD-1單抗±化療”拿下多個國內Ⅱ期臨床試驗批準，包含非小細胞肺癌、晚期胃癌、晚期小細胞肺癌、晚期三陰乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期食管鱗癌、晚期頭頸鱗癌、晚期鼻咽癌。

在聯用療效之前，Iza-bren單藥出色療效，已契合了當前免疫治療面臨部分人群原發無效，部分患者繼發耐藥的核心探索方向——即在既有的免疫檢查點阻斷理論基礎上，通過新的靶點或雙特異性分子設計，突破既往免疫治療瓶頸突出或存在空白的瘤種領域，進一步擴大獲益人群。

對于BMS而言，Iza-bren恰是O藥專利懸崖、增長趨緩后，填補腫瘤免疫治療的關鍵增長點。

8月18日，Iza-bren在美國獲得首個突破性療法資格，對應適應癥為：用于治療攜帶EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R替換突變且既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。核心依據來自三項臨床研究的積極數據：中國開展的BL-B01D1-101、BL-B01D1-203研究，以及覆蓋美國、歐盟、日本的全球多中心研究BL-B01D1-LUNG-101。

目前，Iza-bren在全球范圍內已開展40項臨床試驗，覆蓋NSCLC、小細胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌等多種實體瘤。2025年，百利天恒與BMS連開了3個全球II/Ⅲ期臨床試驗，海外研發持續加速。據BMS預測，BL-B01D1或將于2028年在美國上市。

一旦Iza-bren成功上市，意味著百利天恒將進入商業化階段與兌現期。正如朱義博士此前所說：“你有能力，不用license-out，你自己去做就好。當你成為全球公司以后，可能就不需要再license-out。”

回歸出發點，百利天恒要“在10年內成為聚焦腫瘤領域并領先的MNC，給腫瘤治療帶來突破性的影響”，也是這樣做的——期望借力MNC讓自己有成為MNC的機會。中國創新藥也在期待這一天的到來。

*封面來源：123rf

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