跨界靶點！這篇10分文章，從表達到表型，從機制到靶點，關鍵還是治療！

膀胱癌是泌尿系統最常見的癌癥之一，年新發病例超57萬，死亡超20萬例。約75%患者為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），術后易復發進展；肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）則易于轉移，主要治療手段為手術加聯合放化療。

免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）為膀胱癌提供新方法，但由于個體異質性，其療效有限，僅部分患者獲益。因此，深入探索膀胱癌免疫逃逸及治療抵抗的分子機制，開發新的治療靶點和監測指標具有關鍵意義。

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磷脂酶A2第VII組（PLA2G7），即脂蛋白相關磷脂酶A2或血小板活化因子乙酰水解酶，主要水解血小板活化因子和參與氧化磷脂合成。既往研究證實，PLA2G7參與多種疾病發生發展，包括動脈粥樣硬化、糖尿病和自身免疫性疾病。2025年4月，Cell Death Dis雜志發表題為PLA2G7 promotes immune evasion of bladder cancer through the JAK-STAT-PDL1 axis的論文，完全符合表達有差異，差異影響表型，做機制，做靶點的邏輯。

PLA2G7在膀胱癌中高表達。TCGA數據庫發現PLA在膀胱癌中高表達，PCR也得到同樣的結果。WB分析發現與正常膀胱組織和細胞系相比，在膀胱癌中PLA表達明顯更高。免疫組化顯示PLA在膀胱癌中高表達且預示不良預后。

PLA2G7不影響膀胱癌細胞的增殖、遷移和侵襲。作者首先構建敲低PLA的膀胱癌細胞系，通過細胞活力和克隆形成實驗，劃痕和transwell發現PLA敲低對膀胱癌的增殖遷移侵襲沒有影響。

PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。流式細胞術顯示敲低PLA顯著抑制PDL1的表達。在有干擾素刺激的情況下敲除PLA細胞中的PDL1的蛋白水平和RNA水平明顯降低。T細胞共培養實驗證明，PLA2G7敲低顯著增強T細胞的細胞毒性。T細胞活性因子檢測也發現，與PLA2G7敲低細胞共培養的T細胞活性顯著上調。體內實驗顯示，免疫缺陷小鼠(圖4A , B)中PLA2G7敲低細胞的成瘤能力無明顯變化。然而，在免疫正常的小鼠(圖4C , D)中，PLA2G7敲低細胞的致瘤能力明顯減弱。瘤體的流式分析顯示，PLA2G7敲低的腫瘤中CD8 + T細胞的比例顯著增加。PLA2G7敲除抑制膀胱癌的免疫逃逸。

PLA2G7通過磷酸化STAT1和STAT3調節JAK-STAT通路。通過轉錄組測序鑒定3343個差異表達基因，KEGG顯示這些基因主要富集在細胞粘附，細胞因子受體和多個免疫相關通路。TCGA數據庫分析PLA與免疫功能相關評分呈正相關，與PD-L1的表達也呈正相關。JAK-STAT- IRF-PD-L1通路是腫瘤中調節PD-L1表達最重要的通路之一。因此作者檢測PLA敲低后該通路的影響。發現在干擾素刺激下，與對照組相比PLA敲低細胞中P-STAT1，P-STAT3和IRF1蛋白水平顯著降低。

PLA2G7抑制劑darapladib抑制膀胱癌免疫逃逸。作者進一步研究了PLA2G7抑制劑對膀胱癌細胞的影響。MTS實驗表明抑制劑對細胞增殖能力無影響，但PDL1的RNA水平顯著降低。p - STAT1、p - STAT3和PD - L1的蛋白水平也顯著降低。動物實驗也表明抑制劑處理顯著降低了免疫正常小鼠中膀胱癌細胞的致瘤能力。

PLA2G7過表達促進膀胱癌細胞的免疫逃逸。作者隨后構建了過表達PLA的膀胱癌細胞。MTS檢測顯示細胞增殖能力無明顯差異。流式發現過表達PLA2G7顯著促進PD-L1表達。T細胞共培養實驗證明，過表達PLA2G7顯著降低 T 細胞細胞毒性，同時，過表達PLA增加p-STAT1、p-STAT3和PD-L1的表達水平。敲低STAT1和STAT3顯著抑制PLA2G7過表達對PD-L1表達的促進作用。

PLA2G7敲除聯合CTLA4阻斷可有效抑制腫瘤生長。由于CTLA4在免疫調節中起到重要的作用，通過動物實驗，將PLA2G7敲低的膀胱癌細胞或對照細胞接種至小鼠體內成瘤后，分別給予對照組或抗CTLA4抗體治療。發現PLA2G7敲除降低腫瘤的生長，PLA2G7敲低聯合CTLA4阻斷顯著提高對腫瘤抑制作用。與單獨阻斷CTLA4相比，PLA2G7敲除以及抗CTLA4抗體聯合治療顯著促進CD8 + T 細胞浸潤。PLA2G7抑制劑聯合CTLA4阻斷治療也顯著抑制小鼠移植瘤的生長。這些數據表明，PLA2G7敲除具有增強抗CTLA4抗體療效的潛力。

ETS1促進PLA2G7表達和膀胱癌的免疫逃逸。作者利用這三個公開數據庫進行分析，確定ETS1是潛在的轉錄因子，且在膀胱癌組織中ETS1與PLA ,PDL1的表達呈正相關。因此作者建立了敲低ETS1的膀胱癌細胞系。PCR顯示，與對照細胞相比，ETS1敲低細胞中PLA2G7 和PDL1的RNA水平顯著降低。流式細胞術和wb也驗證了這一結果。

該研究可取之處在于老藥新用，Darapladib 是已經上市的治療心血管藥物，可直接開展臨床試驗，為PD-1/CTLA-4免疫治療耐藥患者提供新的治療方案。但是ETS1作為PLA2G7轉錄因子的結論僅通過生信預測和細胞實驗驗證，未驗證PLA2G7是否直接調控STAT磷酸化。