無進展生存期翻倍！面對最致命的癌癥之一，這些療法正在點亮治療之光

編者按：肺癌是全球范圍內最為流行，也最為致命的癌癥之一。大量患者確診時已處晚期，因此傳統治療效果不佳。這些年來，肺癌靶向療法領域有越來越多新療法相繼問世，研發投入和管線也在持續增長，為患者帶來新的希望。長期以來，藥明康德也一直通過為合作伙伴提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務，助力肺癌療法等新藥的開發，為更多患者點燃生命之光。本文介紹了肺癌研究歷史，以及多項有望帶來未來療法的研究進展。

從“罕見病”開始：20世紀的肺癌認知

肺癌是全球范圍內最為流行，也最為致命的癌癥之一。根據2024年發布的GLOBOCAN數據，每年約有180萬人因肺癌離世。然而，100多年前，肺癌還被視作一種“罕見病”。

1912年，美國紐約的一位醫生出版了一本關于肺癌的專著，書中收錄了他能在全球醫學文獻中找到的全部肺癌病例，總共僅有374例。當時的醫學界普遍認為肺癌稀少，部分原因在于診斷手段極為有限。由于胸部影像學尚未普及，許多患者的癥狀被誤判為肺結核或支氣管炎，直到尸檢時才得以確診。

這種狀況在20世紀40年代末發生了轉變。當時，肺癌發病率在世界范圍內呈爆發式增長，從罕見迅速變為“流行”。這場醫學史上的突變，讓研究者們不得不重新追問：是什么在悄無聲息地改變了人類的肺部？

圖片來源：123RF

1950年，兩位英國科學家在一篇論文中揭開了謎底。研究發現，英格蘭與威爾士的肺癌死亡人數在短短25年間增加了14倍，而診斷手段的進步并不能完全解釋數字的激增。

他們在論文中指出，吸煙幾乎是所有肺癌患者的共同特征。這項研究首次以流行病學證據明確指出：吸煙與肺癌密切相關。上世紀60年代，科學界正式確認煙草是導致肺癌的主要致病因素。

在肺癌治療方面，對于早期患者而言，外科手術切除是首選方案——通過移除腫瘤或部分肺葉，可以顯著延長生存期。但是，大多數患者被確診時已屬晚期，癌細胞早已擴散，手術無能為力。

此后，科學家嘗試了放療、化療、射頻消融等多種方案。它們能在一定程度上殺死癌細胞，卻也不可避免地損傷正常組織，產生嚴重副作用。到了上世紀末，盡管影像學、外科技術和藥物研發都取得進展，但晚期肺癌患者的5年生存率幾乎沒有太大變化。

靶向治療新時代

20世紀末，隨著分子生物學的發展，科學家得以“走進”癌細胞內部，從分子層面理解它們為何生長、擴散、抗藥。正是在這一階段，表皮生長因子受體（EGFR）在非小細胞肺癌（NSCLC，約占肺癌總病例的85%）中的作用成為研究焦點。

EGFR就像是細胞表面的“信號開關”，正常情況下，它會在需要時啟動細胞生長。但在許多NSCLC患者體內，EGFR失控，長期處于開啟狀態——研究顯示，約80%的患者EGFR蛋白過量表達，60%的患者基因拷貝數上升，約三分之一攜帶EGFR基因突變。這些異常會讓細胞瘋狂分裂、逃避凋亡，最終導致腫瘤形成。

這一發現讓科學界看到了治療肺癌的希望。研究人員開發出第一代EGFR抑制劑，這些小分子靶向藥物能夠精準結合EGFR蛋白的ATP位點，阻止EGFR繼續激活下游的信號通路。由此，肺癌的靶向治療時代正式來臨。

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此后，EGFR抑制劑開啟了升級之旅。第二代抑制劑通過與EGFR激酶結構域的半胱氨酸殘基（Cys797）形成共價鍵，實現不可逆抑制，提升了EGFR抑制劑的療效。

為了應對EGFR抑制劑的耐藥性突變，第三代EGFR抑制劑在與Cys797形成共價鍵時，具備了突變選擇性：對EGFR活化突變和T790M突變高效抑制；對野生型EGFR活性則較弱，從而降低耐藥性并減少毒副作用的產生。

第三代EGFR抑制劑目前已經成為EGFR突變型NSCLC的一線標準療法。不過，科學界仍然沒有停止探索的腳步。當Cys797位點出現特定突變——例如出現絲氨酸替代的C797S突變時，第三代抑制劑也會失效。目前有多款在研的第四代EGFR抑制劑針對EGFR的C797S突變驅動發揮作用，有望為耐藥性患者提供額外的治療選擇。

在EGFR之外，針對其他靶點的肺癌治療藥物也正不斷涌現。例如

RET

MET

探索更多潛在治療策略

除了靶向抑制劑，科學界還在持續探索更多治療肺癌的策略，幫助挽救更多患者的生命。近期，基于其他靶點，以及環肽分子、分子膠等藥物類型的前沿進展不斷涌現。

今年8月，丹娜-法伯癌癥研究所的科學家在《自然》雜志發表論文，他們將目光放在小細胞肺癌上。這類癌癥的一個特征是

RB1

TP53

論文中，研究團隊成功開發出口服的大環肽藥物——細胞周期蛋白A/B RxL基序抑制劑（簡稱cyclin A/Bi）。實驗顯示，該藥物能選擇性殺死E2F活性過高的小細胞肺癌和其他癌癥細胞，通過干擾cyclin與底物的RxL基序結合，激活紡錘體組裝檢查點，誘導癌細胞凋亡。在化療耐藥的小細胞肺癌模型中，cyclin A/Bi表現出顯著的抗腫瘤活性。目前，基于這一研究成果的1期臨床試驗正在開展。

在另一篇發表于《自然》的論文中，來自斯坦福大學的研究團隊探索了基于另一個靶點NSD2的肺癌治療策略。研究揭示了NSD2驅動癌癥進展的機制：NSD2的催化活性能夠促進KRAS驅動的癌癥發展。基于這一機制，研究團隊合成了兩種小分子NSD2催化抑制劑，證實它們能夠通過表觀遺傳重編程，增強抑癌基因的表達、同時抑制癌基因表達，從而抑制腫瘤生長。這一發現為治療KRAS驅動的癌癥提供了全新的潛在路徑。

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另外，一項最新研究還提出了用分子膠來誘導小細胞肺癌凋亡的思路。分子膠能夠通過促進或穩定蛋白–蛋白相互作用，實現對傳統“不可成藥”靶點的降解。研究中，作者關注的是GSPT1，它作為翻譯終止因子，是維持癌細胞蛋白質合成的關鍵分子。一款靶向GSPT1的分子膠降解劑可通過CRBN E3泛素連接酶介導其降解，進而誘導綜合應激反應和凋亡。

研究發現，相較于非神經內分泌癌細胞，包括小細胞肺癌在內的神經內分泌癌細胞中，CRBN及其適配蛋白DDB1的表達都要顯著更高。因此，神經內分泌癌細胞對GSPT1降解劑表現出更顯著的敏感性。在神經內分泌腫瘤模型中，這款分子膠表現出強效的劑量依賴性腫瘤消退，在不同劑量組，分別實現了75%和100%的完全緩解率。此外，高劑量組小鼠停藥后仍能維持100%完全緩解率，顯示出持久的療效。這一發現也為分子膠的在肺癌中的應用提供了全新見解。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

一體化平臺賦能肺癌新藥開發

作為全球醫藥創新的賦能者，長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

在早期研發階段，藥明康德可助力肺癌靶向藥物從藥物發現、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請到獲得臨床試驗批件的全過程推進。例如，針對腦轉移，藥明康德生物學業務平臺已建立多種肺癌腦轉移動物模型，包括基于頸內動脈注射的模型，可更真實地模擬腫瘤細胞穿越血腦屏障的生物學過程，為藥物腦部療效評價提供堅實基礎。

在后續開發階段，藥明康德建立了全面的能力，構建起了從科學探索到臨床轉化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開發周期，提高了研發效率。例如，藥明康德測試業務平臺可為合作伙伴提供全面、專業、系統的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報IND、NDA和BLA。該平臺還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗及真實世界研究。

在過去的一百年間，人類對肺癌的認識發生了翻天覆地的變化。進入21世紀后，肺癌的突破性療法也正在改變這種疾病的治療格局，為無數患者延長生命。依托一體化平臺，藥明康德正助力合作伙伴，加速肺癌新藥從科學突破邁向臨床轉化。我們期待，始終秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，這一體系將為更多患者帶來切實可及的新希望。

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