林根教授：2025肺癌治療新進展全景解讀 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

本期“追根溯源”科普直播，聚焦于近期結束的ESMO年會及WCLC世界肺癌大會中發布的臨床新進展。這些專業的探索，旨在共同推動肺癌治療向更有效、更安全、更個體化的方向發展，其最終落腳點正是為患者找到最適合的治療路徑。

10月29日，首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授以通俗易懂的語言，詳解在上述新進展中的各治療階段優選策略，分析聯合治療的適用人群與價值權衡，并將抽象的臨床獲益轉化為患者能真切理解的生存改善數據。讓這些前沿進展，助力患者做出更明智、更從容的治療選擇。

共性問題科普

問：奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥（FLAURA2研究）用于一線EGFR突變NSCLC患者治療的最終總生存期數據更新，聯合治療的總生存期提升了近10個月，這是否意味著三代EGFR抑制劑在一線治療的地位已經被撼動？是否所有EGFR敏感突變患者都應首選“奧希替尼+化療”聯合方案？哪些患者是優勢人群？

林根教授：FLAURA2研究的陽性結果已充分證實，奧希替尼聯合化療相較于奧希替尼單藥一線治療，能顯著延長患者生存期。這一結論意味著，奧希替尼聯合化療必將成為EGFR突變NSCLC患者一線治療的重要選擇之一。從臨床實踐角度出發，會優先推薦患者采用這一聯合方案，核心原因有三點：

第一，大樣本臨床研究數據為該方案的生存獲益提供了堅實證據；第二，臨床中部分患者在奧希替尼單藥一線治療進展后，因病情進展、體力狀態評分下降等多種因素，無法耐受或接受后續化療，而在患者體力狀態良好、腫瘤易控制的初始治療階段采用聯合方案，能更充分地發揮治療效果，實現生存延長與腫瘤控制的雙重目標；第三，化療仍是肺癌治療的基石手段，靶向治療、免疫治療等均需與化療協同發揮作用，臨床中不少患者因對化療存在恐懼而拒絕使用，最終喪失最佳治療機會，因此需理性看待化療的臨床價值，避免“妖魔化”化療。

從研究數據來看，該聯合方案對不同特征的EGFR突變患者均能帶來獲益，不僅限于腫瘤負荷大、L858R突變等預后較差的人群，其在降低疾病進展風險方面的優勢具有全人群覆蓋的潛力。但在臨床實踐中，相當一部分患者還是更傾向于選擇單藥靶向治療，核心原因在于聯合方案因化療藥物的加入會增加副作用，盡管這些副作用多為可逆、可恢復的，但患者往往為減輕不適而傾向于規避聯合治療，這一認知誤區需臨床醫生加以引導。

在優勢人群篩選與臨床決策方面，個體化評估是關鍵。臨床醫生會首先判斷患者的體力狀態及化療耐受性：對于一般情況較差的患者，不會直接采用聯合方案，通常會先給予單藥靶向治療以降低腫瘤負荷、改善身體狀態，待條件允許后再考慮聯合化療。而對于預后不良的特定人群，如合并腦轉移、腫瘤負荷大或存在共突變的患者，奧希替尼聯合化療是更優選擇，因為此類患者單純接受靶向治療的療效往往不理想。所以，奧希替尼聯合化療雖為重要一線治療選擇，但需結合患者個體情況進行個性化方案制定。

問：FLAURA2研究還公布了預后不良亞組的總生存期分析結果。所謂的“預后不良”具體是指哪些特定人群？

林根教授：首先需要明確，“預后”相關指標對很多患者而言不易理解，可結合具體例子說明。以TP53突變為例，這就是典型的預后不良相關指標。簡單來說，若將患者分為“化療聯合靶向治療”組與“單純靶向治療”組，再在每組中區分TP53有突變和無突變的患者，會發現無論采用哪種治療方案，TP53有突變患者的總體生存期通常都短于無突變患者。我們所說的“預后指標”，核心是指不受治療方式影響、本身就會導致生存期縮短的指標。如TP53突變患者，無論采用何種治療，生存期往往都短于TP53正常患者。

需要糾正一個常見誤區：目前無任何臨床證據支持“預后不良患者必須加化療，預后良好患者無需加化療”這一觀點，但不少醫生和患者會產生這種誤解，根源在于未區分“預后不良指標”與“療效預測指標”。即便TP53突變這類預后不良人群加用化療可能提升療效，但其總體生存期通常仍會短于預后良好患者。

問：針對EGFR經典NSCLC患者的一線治療，包括三代EGFR抑制劑、奧希替尼聯合化療、埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼等多種方案，患者應該如何選擇？

林根教授：目前EGFR突變患者的一線治療，正圍繞三代藥物開展多種聯合治療模式的探索，包括聯合化療、抗體偶聯藥物以及埃萬妥單抗等藥物的聯合方案，但這些聯合方案之間尚未開展直接對比研究。

需要注意的是，不能僅憑不同研究中的生存數據絕對值判斷方案優劣，因為不同研究的入組患者基線情況存在差異，可能導致數據不可直接比較。例如，某研究入組患者本身預后較好，即便另一研究的治療方案療效出色，其生存數據也可能因入組人群差異而顯得偏低。這種不同研究間的OS、PFS數據波動是正常現象。這些聯合方案目前均有推薦，但從中國人的實際情況出發，FLAURA2模式（奧希替尼聯合化療）更值得作為首選推薦，核心原因在于化療藥物已納入醫保覆蓋，藥物可及性高且使用把控成熟，能有效降低患者經濟負擔。

埃萬妥單抗聯合方案雖也取得PFS等指標的陽性結果，但存在明顯局限性：第一，藥物費用高昂且尚未廣泛普及，需通過特殊渠道獲取；第二，副作用相對較大，靜脈給藥時輸液反應發生率達60%-70%，需在有經驗的醫院進行；皮膚黏膜反應發生率高，嚴重時可能出現需外科干預的甲溝炎等；此外還存在血栓風險，需進行預防性抗凝處理。不過，埃萬妥單抗的皮下注射劑型已在研發中，有望顯著降低輸液不良反應，未來若該劑型獲批并聯合EGFR-TKI，可進一步探索其應用價值。

問：HARMONi研究公布的全球數據顯示，依沃西單抗聯合化療治療三代EGFR抑制劑進展后的非鱗NSCLC，中位無進展生存期達6.8個月，但總生存期數據未達到統計學顯著意義的改善。此次取得的突破是否改變了EGFR-TKI耐藥后的治療范式？對于不同耐藥機制的患者，獲益是否存在差異？是否要依據PD-L1表達的結果來決定是否采用該方案？

林根教授：HARMONi研究以無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）為雙研究終點，目前OS尚未達到研究終點，但處于臨界狀態，后續延長隨訪時間后可進一步觀察。該方案為三代EGFR抑制劑耐藥后的治療提供了新選擇之一，三代藥物耐藥后可選方案本就豐富，需由有經驗的醫療機構和醫生根據具體情況選擇。

耐藥后的治療方案可分為，一類針對特征性耐藥機制，如存在特定基因擴增可聯合相應靶向藥物，針對特異性靶點耐藥進行精準處理；另一類為“泛耐藥”處理模式，無需明確耐藥機制、甚至可不進行活檢，包括化療、化療聯合免疫或抗血管治療、抗體藥物偶聯物（ADC）等。這類方案的核心邏輯是腫瘤細胞并非僅依賴EGFR通路生存，當EGFR通路治療失效時，可通過打擊其他生存通路發揮療效。

HARMONi研究也進行了PD-L1表達分層分析，從趨勢上看PD-L1表達水平越高，患者可能獲益越好，高表達亞組的風險比（HR）為0.61。但需注意，亞組分析樣本量較小，統計檢驗效能不足，尤其非預設亞組（即研究開展前未明確計劃的亞組分析）結果需謹慎解讀。不過從臨床實踐角度，個人仍會傾向于參考PD-L1表達水平，畢竟免疫治療中PD-L1高表達通常與更好的免疫治療療效相關。綜上，依沃西單抗聯合化療可作為三代EGFR抑制劑耐藥后的治療選擇之一，豐富了臨床治療選項，但需結合患者具體情況綜合判斷。

問：HARMONi-2研究公布的亞組數據顯示，依沃西單抗單藥一線治療PD-L1陽性NSCLC，無論鱗癌/非鱗癌、PD-L1高/低表達、是否伴腦轉移，無進展生存期都顯著優于帕博利珠單抗。這是否意味著PD-1/VEGF雙抗單藥可以替代傳統PD-(L) 1單抗，成為“免疫2.0時代”的一線更優選擇？

林根教授：我的觀點是肯定的。以往第一代PD-(L)1單抗之間未開展過直接頭對頭比較，帕博利珠單抗（K藥）因通過多項三期隨機對照研究獲得眾多適應癥，常被視為第一代藥物的標桿。而HARMONi-2研究中依沃西單抗單藥完勝帕博利珠單抗，且其他臨床研究中也展現出優于傳統國產PD-(L)1單抗的療效，這都印證了“免疫2.0時代”的到來。

需要強調的是，不應盲目迷信進口藥物，國產依沃西單抗敢于與帕博利珠單抗開展頭對頭研究，就充分證明了其實力。目前依沃西單抗已在歐美國家開展臨床研究，旨在獲取全球適應癥。從發展前景來看，其應用場景將逐步從晚期NSCLC拓展至局部晚期，甚至在新輔助治療領域也有望發揮重要作用，全面超越第一代PD-(L)1單抗。對于經濟條件允許的患者，依沃西單抗單藥方案值得重點關注。

問：HARMONi-6研究首次頭對頭證實，依沃西單抗聯合化療一線治療晚期肺鱗癌，中位無進展生存期達11.1個月，顯著優于替雷利珠單抗聯合化療（6.9 個月），且未增加≥3級出血風險。這是否填補了肺鱗癌抗VEGF治療的長期空白？是否意味著肺鱗癌的一線治療標準方案有可能被改寫？

林根教授：此前HARMONi-2研究已證實依沃西單抗單藥療效優于帕博利珠單抗（K藥），而HARMONi-6研究進一步證實其聯合化療一線治療晚期肺鱗癌時，同樣顯著優于替雷利珠單抗聯合化療方案，這種優勢并非微小提升，而是較為顯著的。早在2023年底，該藥物尚未獲批適應癥時就曾預測：在肺鱗癌患者無明確禁忌癥的情況下，依沃西單抗聯合化療有望成為優先選擇方案。這一判斷基于其兩大優勢：一是療效數據優異；二是安全性可控，以往貝伐珠單抗因顯著增加出血風險被列為肺鱗癌禁忌，而依沃西單抗雖為抗VEGF藥物，卻未顯著增加≥3級出血風險，在肺鱗癌治療中展現出良好適用性。

不過臨床應用中仍需關注潛在風險，研究中已排除存在高出血風險因素的患者，如腫瘤伴空洞、腫瘤包繞大血管或有明確出血傾向者。對于此類患者，需格外謹慎，例如部分有出血傾向的患者，可先通過支氣管動脈栓塞介入止血后，再評估是否啟用該方案，這仍需臨床進一步探索。總體而言，對于無明顯出血風險的晚期肺鱗癌患者，依沃西單抗聯合化療應作為優先選擇方案。

問：關于抗血管生成靶點有一種理論，抗血管生成治療并不只是“餓死”腫瘤，還能在一段有限時間內讓原本畸形的腫瘤血管更接近正常、灌注更均勻、間質壓更低、氧合更好，從而提高化療和靶向藥的遞送與效力。但如果過度對VEGF通道進行阻斷會導致對腫瘤病灶的血管過度“修剪（pruning）”，致使病灶缺氧，通過HIF上調激活HIF/c-MET、MMP、CXCR4信號軸，誘導腫瘤細胞演變為更具侵襲與轉移的表型，這是腫瘤細胞對于VEGF抑制的適應性變化以及在缺氧雙重驅動下的調整。這也是導致在臨床研究中抗血管生成多表現為無進展生存期延長與腫瘤的縮小，但總生存期獲益受限的關鍵原因。針對這個理論，您如何看待？

林根教授：抗血管治療對腫瘤治療而言具有重要意義。目前，臨床上仍難以找到能夠預測腫瘤治療療效的標記物，這一問題尚未得到解決。以VEGF單抗（如貝伐珠單抗）為代表的藥物，以及諸多小分子藥物，多屬于多靶點抑制劑，即多激酶抑制劑。這類藥物不僅發揮抗血管作用，還具備多種其他作用，作用機制較為復雜，這也使得相關研究中存在諸多尚未明確的問題。

部分抗血管治療藥物在使用后可能誘發其他血管生成刺激因子的表達，例如MET。北京胸科醫院發起了一項全國多中心臨床研究，探索貝伐珠單抗與MET抑制劑的聯合應用方案。該研究中，MET抑制劑并非用于針對特定靶點突變（如14號外顯子跳躍突變）或擴增，而是作為抗血管治療的協同藥物使用。該研究的核心邏輯在于，貝伐珠單抗使用后可能導致MET表達上調，進而削弱抗血管治療的療效。既然化療與靶向藥物可以聯合，抗血管藥物為什么不行？目前，這項全國多中心臨床研究正重點探索這一聯合方案的安全性與療效。歡迎有興趣的患者前往北京胸科醫院咨詢該研究方案，相關藥物將免費提供。

問：BL-B01D1聯合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC患者的II期研究數據顯示，客觀緩解率達到100%。從作用機制來看，一款EGFR/HER3雙抗ADC藥物，與奧希替尼如何協同發生作用？與現行的傳統一線方案相比，雙抗ADC藥物帶來了哪些新的思路？

林根教授：首先需要明確一個基本認知，傳統的臨床藥物研究通常遵循Ⅰ期、Ⅱ期至Ⅲ期的推進流程。Ⅰ期主要進行劑量爬坡試驗，Ⅱ期開展初步療效探索，Ⅲ期則通過隨機對照研究驗證藥物療效，以此判斷藥物是否真正有效。因此，評價任何一款藥物時，首先要關注其所處的研究階段。

當然，無論是美國FDA還是中國藥監部門，有時會為部分療效顯著的藥物開通快速通道，使其在Ⅰ期階段就獲批臨床應用，但這屬于特殊情況。回到BL-B01D1聯合奧希替尼的研究，目前其公布的Ⅱ期研究數據雖顯示客觀緩解率達100%，但該研究屬于單臂研究，缺乏對照組，且樣本量較小。樣本量有限意味著研究結果的穩定性仍需驗證，后續擴大樣本量后能否維持如此優異的療效，仍需持續關注。

在腫瘤治療領域，類似的案例并不少見。例如在小細胞肺癌等癌種中，部分藥物Ⅰ期、Ⅱ期研究數據表現出色，但Ⅲ期研究卻得出陰性結果；此前的Dato-DXd在Ⅰ期、Ⅱ期研究療效亮眼，然而Ⅲ期研究與對照藥物對比后，結果未達預期甚至處于劣勢，令人意外。這些案例反復提醒我們，評價一款藥物的療效必須保持嚴謹，需等待更多研究數據的積累，讓“子彈多飛一會兒”。

不過客觀而言，BL-B01D1作為EGFR/HER3雙抗ADC藥物，確實具有良好的發展前景。ADC藥物的研發已取得顯著進展，從最初的“單抗體+單化療彈頭”模式，逐步發展為“雙抗體+單化療彈頭”，未來甚至可能實現“多彈頭”設計，技術迭代速度很快。該藥物能取得當前的療效，可能與其獨特的設計理念相關，且從現有單藥數據來看，其不良反應控制情況值得肯定，后續可繼續關注。

此外，評價抗體類藥物（包括ADC藥物）還有一個關鍵要點：藥物研發階段（Ⅰ期至Ⅲ期）的數據表現良好，并不意味著臨床應用階段同樣穩定，這很大程度上取決于企業的生產產能和技術平臺。小規模生產的藥物與大規模量產的藥物，質量可能存在差異。與生產成本較低的小分子化合物不同，抗體類藥物生產成本較高，ADC藥物的生產成本更是顯著偏高。因此，即便該藥物未來Ⅲ期研究取得陽性結果，進入真實世界應用后仍需持續關注。

問：BL-B01D1單藥治療EGFR抑制劑耐藥患者的研究中，中位無進展生存期達到12.5個月，被評價為“有史以來最長”。這一成果對患者的治療選擇有何影響？如有此類臨床研究是否適合患者入組？

林根教授：對于這一成果，仍需秉持“讓子彈多飛一會兒”的態度。目前該藥物尚未上市，臨床中無法獲取。因此，還需等待Ⅲ期研究結果出爐，若能持續維持優異療效，那么該藥物未來很可能被納入優先治療選擇的考量范圍。盡管目前缺乏頭對頭對照研究數據，但如果其療效顯著優于現有治療方案，臨床中自然會優先考慮應用，不過前提仍是需等待更多研究數據的驗證。

從臨床角度出發，建議患者若有此類合適的臨床研究，應積極考慮入組。包括指南在內的臨床共識均認為，加入臨床研究是最佳治療方案之一。核心原因在于，臨床研究中的試驗藥物通常會與現有標準治療方案進行對比驗證。從研發邏輯來看，企業不會在缺乏前期研究基礎的情況下盲目投入大量資金開展臨床試驗，往往是在前期研究中已觀察到藥物的潛在優勢，才會進一步推進大規模研究。入組臨床研究的優勢在于，患者有機會提前數年使用到潛在的高效新藥，例如早期參與三代EGFR-TKI或洛拉替尼等藥物臨床研究的患者，均從中獲得了顯著獲益。

當然，臨床研究也存在失敗風險，如何選擇合適的研究至關重要。在缺乏前期數據支撐的情況下，研究風險相對較高。而對于BL-B01D1這類已公布初步優異數據的藥物，若有相關臨床研究開展，其風險相對更低。這類研究通常會為入組患者減免治療費用，且已顯示出良好療效，對患者而言是極具價值的選擇，建議符合條件的患者重點關注。

問：作為首個在EGFR抑制劑耐藥二線治療中，被證實ADC單藥對比含鉑化療顯著改善總生存期的Ⅲ期研究，蘆康沙妥珠單抗的療效數據顯示，無論患者EGFR突變類型（19del/L858R）、是否伴腦轉移/肝轉移、既往是否接受過三代藥治療，都展現出一致獲益。但臨床中EGFR抑制劑耐藥機制復雜（如C797S、MET擴增、HER2擴增等），針對不同耐藥機制的患者，獲益程度是否存在差異？

林根教授：首先需要明確，蘆康沙妥珠單抗作為一款后起之秀的ADC藥物，表現十分出色。此前同類ADC藥物Dato-DXd的Ⅲ期研究結果為陰性，而蘆康沙妥珠單抗的Ⅲ期臨床研究取得陽性結果，這使其成為EGFR抑制劑耐藥后極具價值的治療選擇。該藥物的客觀緩解率（ORR）約為40%多，中位無進展生存期（PFS）約為7個多月。

需要注意的是，對于MET擴增這類耐藥機制，蘆康沙妥珠單抗可采用“泛靶點”用藥模式，無需檢測患者是否存在MET擴增即可使用。但目前缺乏直接的頭對頭研究數據，無法明確其與針對MET擴增的精準治療方案孰優孰劣。從現有數據來看，蘆康沙妥珠單抗的ORR約40%、中位PFS約7個月，而三代EGFR-TKI聯合MET抑制劑方案的中位PFS約為6-7個月、ORR也約為40%，二者療效數據較為接近，亟需通過頭對頭研究進一步對比驗證。

值得關注的是，即便三代EGFR-TKI聯合MET抑制劑已憑借扎實的Ⅲ期臨床數據，成為MET擴增型三代EGFR-TKI耐藥患者的標準治療方案之一，但其療效仍未達到臨床醫生的預期，仍需努力提高療效。

問：依據現有的這些研究數據，能否將TROP2蛋白的表達水平作為預測蘆康沙妥珠療效的標志物？

林根教授：ADC藥物的療效預測具有特殊性，就目前研究數據而言，結論明確，無需檢測TROP2蛋白表達水平，即便其表達為陰性也仍有效。

ADC藥物難以找到理想生物標志物的核心原因在于其具有“旁觀者效應”。以HER2 ADC藥物為例，體外研究已證實，只要腫瘤組織中存在部分表達HER2的細胞，藥物進入體內被這些細胞內吞后，會釋放化療藥物。這些釋放的化療藥物不僅能殺傷表達HER2的腫瘤細胞，還能擴散至周圍微環境，對不表達HER2的腫瘤細胞產生殺傷作用。例如，HER2 ADC藥物即便在HER2非擴增的乳腺癌患者中，仍能發揮療效，但療效可能略有下降。

目前尚無理想的生物標志物可精準預測ADC藥物療效，不能簡單以藥物針對的靶點作為療效預測依據，核心就在于“旁觀者效應”的存在。早期缺乏解離能力、無旁觀者效應的HER2 ADC藥物，僅能殺傷HER2陽性細胞，對HER2陰性細胞無效；而新一代ADC藥物憑借可解離特性產生旁觀者效應后，即便腫瘤組織中僅存在部分HER2陽性細胞作為“中介”，也能對周邊HER2陰性細胞形成殺傷作用。

問：對于EGFR抑制劑耐藥的患者，如果沒有檢測到有靶點的耐藥機制，在不考慮經濟條件的前提下，埃萬妥單抗聯合化療、TROP-2 ADC、依沃西單抗聯合化療、四藥聯合、EGFR/HER 3 雙抗ADC幾種方案，患者如何選擇更能獲益？是否可以對幾種方案進行排序？

林根教授：目前無法對這些方案進行明確排序。從療效數據來看，BL-B01D1單藥的表現最為突出，其中位無進展生存期（PFS）達到12.5個月，而其他方案的中位PFS大致在6-7個月左右，客觀緩解率（ORR）多在40%-50%之間。

但方案選擇不能僅看療效，還需兼顧副作用，二者需綜合權衡。從副作用角度來看，蘆康沙妥珠單抗等TROP-2 ADC藥物以及單抗聯合化療方案，其副作用相對可控，三級不良反應發生率約為60%。但僅從副作用數據無法進行簡單粗暴的對比，若將各方案的療效與副作用數據詳細羅列會發現，它們之間的差異并不顯著，因此更需要結合患者具體情況進行個性化選擇。

以埃萬妥單抗聯合化療為例，該藥最初被認為是針對EGFR和MET靶點的藥物，但后續亞組分析顯示，無論患者是否存在MET擴增，療效差異并不明顯，這一結果超出了預期認知。因此，方案選擇需依托不斷積累的臨床證據動態調整，但對患者而言，無需灰心失望，目前可選擇的方案較多。

問：吳一龍教授團隊最新公布的一項目前樣本量最大的非小細胞肺癌腦膜轉移真實世界分析顯示，MRI影像學診斷的Ⅱ型腦膜轉移患者生存期優于腦脊液細胞學陽性的Ⅰ型，且亞洲地區更依賴細胞學診斷。在診斷流程上，應該如何平衡“腦脊液金標準”與影像學價值，避免誤診或漏診？

林根教授：目前，腦膜轉移診斷的金標準仍是腦脊液細胞學陽性，這一標準至今未發生改變。但臨床中存在部分患者細胞學檢測無法檢出癌細胞的情況，因此當前臨床實踐中還存在另一診斷標準：即患者存在相關癥狀、體征，且結合明確的磁共振（MRI）影像學表現，也可做出腦膜轉移的臨床診斷。

腦脊液檢查至關重要，即便未檢出癌細胞，腦脊液常規生化指標，以及腫瘤標志物、ctDNA等，都能為診斷提供重要輔助。以腫瘤標志物為例，若腰穿獲取的腦脊液中癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物明顯升高，絕大多數情況下提示存在腦膜轉移。

通過腦脊液檢測ctDNA時需注意兩點關鍵問題：第一，檢測到基因突變并不等同于存在腦膜轉移，需重點關注突變豐度。若豐度較低，可能僅為腫瘤細胞微量釋放所致，就如同在Ⅰ期肺癌患者血液中也可能檢測到ctDNA陽性，但并非意味著存在血行播散或遠處轉移；第二，若ctDNA突變豐度極高，則基本可確診腦膜轉移，這是因為高豐度往往源于腦脊液中大量腫瘤細胞分泌或釋放DNA。綜上，腦膜轉移的診斷需結合細胞學、影像學、腦脊液相關指標等多方面信息進行綜合判斷。

個性化問題答疑

問：患者為ROS1突變，伴有CDKN2A，服用恩曲替尼半年后出現局部病灶增大，進行縱隔放療30次，期間出現骨轉移和胸膜轉移，伴有大量胸水，后基因檢測新增MYC擴增，服用瑞普替尼無效，出現多發腦轉移。醫生建議依沃西單抗聯合化療，但因為之前縱隔放療導致嚴重放射性肺炎，肺部分纖維化，所以選擇了單化療（培美+卡鉑）。請問，是否還能增加依沃西單抗？能否嘗試蘆康沙妥珠單抗？還有哪些治療建議？

林根教授：首先，針對基因檢測提示的MYC擴增，建議盡可能重新進行活檢。因為MYC擴增的患者中，部分可能伴隨小細胞肺癌轉化。雖然TP53和RB1基因突變是小細胞肺癌轉化的常見驅動因素，但MYC擴增同樣是需高度警惕小細胞轉化的指標，且MYC擴增往往提示腫瘤對治療存在高度耐藥性，臨床中需重點關注。

關于是否能在單化療基礎上加用依沃西單抗，核心在于權衡獲益與風險。從風險角度看，患者既往因縱隔放療已出現嚴重放射性肺炎及肺纖維化，而依沃西單抗作為免疫檢查點抑制劑，可能會增加免疫性肺炎的發生風險，一旦發生，可能進一步加重肺損傷，導致嚴重的呼吸功能障礙，這是首要考慮的風險點。從獲益角度看，聯合依沃西單抗可能帶來一定的療效提升，但具體獲益程度存在個體差異。

要明確是否適合加用依沃西單抗，需結合患者具體情況進行全面評估：需通過胸部影像學檢查明確肺部纖維化及放射性肺炎的當前嚴重程度，完善肺功能檢測評估呼吸儲備能力，同時結合血常規、炎癥指標等實驗室檢查綜合判斷。只有當評估后認為潛在獲益大于風險時，才考慮加用；若風險明顯高于獲益，則不建議聯合使用。

關于能否嘗試蘆康沙妥珠單抗等ADC類藥物，核心在于評估患者的身體狀況。雖然該藥物的核心臨床研究數據多基于EGFR突變人群，但ADC藥物的作用機制具有一定通用性，其他靶點可借鑒相關研究經驗進行探索性應用。

問：肺癌晚期患者鎖骨淋巴結活檢提示ALK融合，無其他基因突變，伴有PD-L1 85%表達，一線已服用洛拉替尼1個多月，增強CT復查顯示全身主要病灶都穩定或略小，但肺部有2處結節出現幾毫米的新發或增長。請問，是否需要更改方案或重新進行活檢進行局部治療？

林根教授：首先需明確，肺部結節幾毫米的新發或增長并非等同于腫瘤進展，務必結合影像學片子開展專業判斷。臨床中，不少患者會對幾毫米的病灶變化產生較大心理顧慮，但從醫學評估角度而言，病灶測量存在一定誤差，受測量者操作手法等因素影響，輕微操作差異就可能導致幾毫米的測量偏差，因此單純幾毫米的變化通常不作為腫瘤進展的判斷依據。建議由主治醫生結合影像學片子進行專業判斷，如果未出現進展則安心服藥即可。

結束語

在直播結束之際，林根教授總結道：本期直播梳理的內容主要圍繞EGFR展開。EGFR是中國患者中最常見的突變靶點，臨床積累的相關經驗已十分豐富；與此同時，EGFR領域的治療選擇眾多，研究進展也較為迅速。因此，建議患者在面臨耐藥問題，尤其是情況較為復雜時，應尋求有經驗的醫生進行專業處理，也希望本次科普能為大家提供切實幫助。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士、主任醫師、博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

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