新靶點，新藥物，能否為各類肺癌患者帶來耐藥解決方案？

作者：seacat

MTAP缺失（MTAP del）廣泛存在于多種實體瘤中，而在非小細胞肺癌中檢出率為8.2%。MTAP 缺失晚期肺腺癌患者中，63%存在可靶向治療的驅動基因異常。在EGFR靶向治療進展后，有相當一部分患者可檢出繼發性MTAP 缺失，這使其成為非常有潛力的治療靶點。

今年的世界肺癌大會（WCLC 2025）報道PRAMT5抑制劑BMS-986504后線治療MTAP缺失晚期非小細胞肺癌的初步數據，數據顯示總體的客觀緩解率為29%，EGFR突變、ALK陽性、KRAS突變患者以及肺鱗癌患者均有療效，提示BMS-986504潛在適用范圍相當廣泛。

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MTAP缺失，有潛力的治療靶點

ASCO 2024報道的一項研究顯示，非小細胞肺癌中MTAP缺失的檢出率為8.2%，MTAP缺失患者更有可能是亞裔和非吸煙者。

研究發現與MTAP非缺失腫瘤相比，MTAP 缺失腫瘤中EGFR和SMARCA2變異頻率更高，而KRAS和RB1變異頻率更低。研究納入的患者中有193例IV期MTAP缺失肺腺癌患者。在這些IV期患者中，121/193（63%）例存在已獲批非小細胞肺癌一線靶向治療的驅動基因共變異，包括46%的EGFR敏感突變（26%的EGFR 19del，17%的EGFR L858R）。

在接受一線EGFR靶向治療的非小細胞患者中，MTAP 缺失與靶向治療停藥時間（TTD）無顯著相關性（MTAP 缺失與非缺失患者的中位TTD為19個月 vs 24個月，HR=1.2，P=0.57）。

69例患者在第三代EGFR 靶向藥治療失敗前后具有配對的二代測序（NGS）基因檢測數據，這些患者基線時不攜帶MTAP 缺失。而在第三代EGFR 靶向藥耐藥后，10/69（14%）例患者檢出繼發性MTAP 缺失，該頻率高于其他已公認的第三代EGFR 靶向藥耐藥機制，在檢出繼發性MTAP 缺失的患者中，有4例患者未檢出其他EGFR 靶向藥耐藥機制，6例患者同時存在另一種EGFR 靶向藥耐藥機制（EGFR 擴增：2例，EGFR C797S、EGFR L718Q、SCLC轉化和MET 擴增各1例），提示MTAP 缺失是一個可用于克服耐藥的治療靶點。

圖一 A EGFR突變在MTAP缺失腫瘤中富集，B IV期肺腺癌MTAP缺失中驅動基因變異頻率

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對付MTAP缺失得靠PRAMT5抑制劑

MTAP基因是正常細胞的一個管家基因，對維持正常細胞功能至關重要。當腫瘤細胞發生MTAP缺失，MTAP功能喪失，就會導致對PRAMT5更加依賴，這個PRAMT5參與DNA修復、細胞周期、轉錄調控，對各種細胞功能具有至關重要的影響。對MTAP缺失的腫瘤細胞使用PRAMT5抑制劑，就導致腫瘤細胞死亡，而正常細胞因為MTAP基因正常，即使PRAMT5被抑制劑依然可以靠MTAP維持細胞功能，所以不會受到傷害。這種抑制B導致A基因變異細胞死亡的機制叫“合成致死”。

圖二 PRMT5抑制劑的“合成致死”抗癌機制

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BMS-986504后線治療非小細胞肺癌緩解率達29%

WCLC 2025大會報道了PRAMT5抑制劑BMS-986504后線治療非小細胞肺癌的數據。

初步研究數據顯示BMS-986504治療35例非小細胞肺癌的客觀緩解率（ORR）為29%，其中非鱗癌的ORR為28%，鱗癌為33%，TP53突變患者為41%。總體的疾病控制率為80%，中位起效時間（TTR）為4.3個月，比較慢，值得注意。非鱗癌的中位緩解持續時間（DOR）為10.5個月

• 7例EGFR突變患者有4例部分緩解（ORR 57%），中位DOR為8.6個月；
• 4例ALK陽性患者有2例部分緩解（ORR 50%），中位DOR為7.1個月；
• 8例KRAS突變患者有2例部分緩解（ORR 25%），中位DOR為11個月。

安全性方面，多數治療相關不良事件（TRAE）為1/2級；13%為≥3級TRAE。治療相關血液學毒性發生率較低，均為1-3級（貧血，8%；中性粒細胞減少癥，7%；血小板減少癥，6%）。 4%的患者出現嚴重TRAE，2%的患者因TRAE而停藥；無患者因治療相關的骨髓抑制而停藥。未發生治療相關死亡。

總的來說這個BMS-986504對于后線治療有適度的療效，不同病理類型，不同突變的非小細胞肺癌均有療效，安全性初步看也過得去，但是起效比較緩慢，要4個月，因此這個藥物是不是應該考慮聯合用藥呢？比如聯合ADC或者化療之類的。

圖三 BMS-986504治療非小細胞肺癌的腫瘤緩解情況匯總

圖四 BMS-986504治療非小細胞肺癌，腫瘤大小的時間變化

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多家藥企開發PRAMT5抑制劑，國內試驗已獲批

當前全球范圍內已有10多款PRMT5抑制劑進入到臨床試驗階段，還有數十款處于臨床前研究階段。比如Tango Therapeutics公司在研療法TNG462公布了早期臨床結果，在多種腫瘤類型中展現了抗癌活性且耐受性良好，包括非小細胞肺癌和胰腺癌；安進（Amgen）在研的AMG 193的I期臨床研究結果顯示ORR為21.4%，在8種不同的腫瘤類型中觀察到應答，包括鱗狀/非鱗狀非小細胞肺癌、胰腺癌和膽道癌；IDEAYA公司的IDE397治療在MTAP缺失尿路上皮癌患者中， ORR為40%，在MTAP缺失鱗狀非小細胞肺癌患者中， ORR約為38%。

國內也有多種PRMT5抑制劑獲批臨床試驗，包括百濟神州BGB-58067，勤浩醫藥的GH56、阿斯利康的AZD3470，而石藥研發的MAT2A抑制劑SYH2039也可用于MTAP缺失腫瘤，并已獲批在國內開展臨床試驗。

期待國內外這么多在研的MTAP缺失新藥能有脫穎而出，為患者帶來全新的靶向藥。

參考文獻

1、Rohit Thummalapalli, et al. Genomic landscape of MTAP deletions and association with EGFR alterations in NSCLC. 2024 ASCO Abstract #8599. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8599). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8599.

2、P. Janne,et al. OA08.01BMS-986504 in Patients With Homozygous MTAP-Deletion (Del): Clinical Results in Patients With NSCLC Enrolled in CA240-0007. Presented at WCLC 2025

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