從3年生存率僅10%，到超三成患者存活超過8年！創(chuàng)新療法為對抗“皮膚癌之王”帶來希望

編者按：在各類皮膚癌中，黑色素瘤雖然僅占約1%，卻導致了絕大多數(shù)皮膚癌相關死亡，因而被稱為“皮膚癌之王”。由于治療選擇有限，這類癌癥長期預后不佳。而近十幾年來，靶向療法和免疫療法等創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，為臨床治療帶來翻天覆地的變化。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了多款黑色素瘤新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款包括黑色素瘤在內的各類癌癥創(chuàng)新療法的研發(fā)進程、造福病患。本文將回顧近25年來黑色素瘤創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程，向那些為廣大患者點亮生命之光的新藥研發(fā)工作者們致敬。

黑色素瘤可以發(fā)生在皮膚、眼睛、內耳、頭頸及足底等多個身體部位。該病源于黑色素細胞的基因突變與環(huán)境因素之間的相互作用，其中紫外線暴露是主要風險因素。據(jù)國際癌癥研究機構（IARC）統(tǒng)計，全球每天約有909人被診斷出皮膚黑色素瘤，并有約161人因此失去生命——相當于大約每2分鐘就有一例新診斷，每10分鐘就有1人死于這一惡性腫瘤。

在很長一段時間里，手術一直承擔著早期黑色素瘤治療的重任，化療藥物達卡巴嗪（dacarbazine）則擔任著轉移性黑色素瘤治療金標準。進入21世紀，黑色素瘤的治療進入新時代，靶向療法和免疫療法的出現(xiàn)一改過去的治療格局，也為患者帶來了新的曙光。

圖片來源：123RF

半數(shù)患者不再依賴化療，靶向療法帶來新希望

談及黑色素瘤靶向療法，首先不得不提BRAF抑制劑。

早在上世紀80年代末，科學家就在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆了一個名為

BRAF

BRAF

BRAF

在高通量篩選技術的幫助下，維莫非尼（vemurafenib）被挑選出來，這是一種激酶抑制劑，對黑色素瘤中

BRAF V600

在早期臨床試驗中，這款產品使攜帶

BRAF V600E

2011年，以Zelboraf為商品名，維莫非尼獲美國FDA批準用于攜帶

BRAF V600E

Zelboraf之后，科學家還開發(fā)出了針對MAPK信號通路中BRAF下游MEK的抑制劑，同時探索將BRAF抑制劑和MEK抑制劑構成組合療法。此后，多組聯(lián)合療法先后獲FDA批準治療

BRAF

這些靶向藥的問世，代表了晚期黑色素瘤治療史的里程碑式進展。約50%的黑色素瘤患者攜帶BRAF V600突變，這意味著，半數(shù)患者無需再依賴化療，迎來了新的治療選擇。

圖片來源：123RF

5年生存率超50%，諾獎級創(chuàng)新帶來免疫療法

21世紀初，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法開始萌芽，正在悄悄為更多患者加速帶來新療法，包括了另一半沒有

BRAF

與直接作用于癌細胞的靶向療法不同，免疫檢查點抑制劑的特點是通過調動人體自身的免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞。其中，CTLA-4抑制劑率先取得突破。2011年3月，首個CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）獲FDA批準上市，用于治療晚期黑色素瘤，為患者帶來了全新機制的治療選擇。

此后，PD-1/PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑等多款免疫療法接連問世。自2014年以來，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）、Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）等都已獲批用于治療黑色素瘤，無論患者是否攜帶

BRAF

同樣地，免疫聯(lián)合療法如Yervoy/Opdivo組合療法、Opdivo/LAG-3抑制劑relatlimab（瑞拉利單抗）組合療法等均相比單藥取得了更驚艷的療效。比如，在代號為CheckMate-067的3期臨床試驗中，研究人員對945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者長達5年隨訪的結果顯示，Yervoy/Opdivo聯(lián)合治療組的中位總生存期超過60個月、5年總生存率為52%，58%患者獲得緩解（即腫瘤明顯縮小或消失）、22%的患者達到完全緩解，明顯高于這兩款藥單藥治療的相應數(shù)據(jù)。

免疫療法與靶向療法聯(lián)用也能取得協(xié)同療效。2020年，PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）與靶向療法考比替尼/維莫非尼組成的聯(lián)合療法獲FDA批準，用于治療

BRAF V600

當前，免疫療法已成為晚期黑色素瘤的標準一線治療。而人類抗擊癌癥的歷史已因免疫療法的到來而改變。免疫檢查點的兩個經(jīng)典靶點——CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者也因其突破性貢獻斬獲了2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

創(chuàng)新療法接連的問世，使晚期黑色素瘤患者的生存狀況發(fā)生了翻天覆地的變化。就在十多年前，單純化療患者的3年生存率還只有10%左右；而當年參加納武利尤單抗1期臨床試驗的患者，5年生存率就達到了34.2%，更有超過30%的患者在隨訪96個月（8年）時依然存活；納武利尤單抗/伊匹木單抗聯(lián)合療法更是將晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。

然而，免疫療法也有其局限性，部分難治性患者對其不響應，從而激發(fā)產業(yè)界不斷探索更多其他類型的新藥研發(fā)。2024年，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi （lifileucel）獲FDA加速批準，用于治療先前接受過PD-1抑制劑治療的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。

針對這類問題的新藥還有科露平（妥拉美替尼，tunlametinib），這是一款MEK抑制劑，于2024年在中國獲批上市，適合于接受抗PD-1/PD-L1治療失敗，攜帶

NRAS

攻克“皮膚癌之王”，更多新療法蓄勢待發(fā)

過去25年間，美國FDA共批準了至少14款治療黑色素瘤的新療法，除上述藥物之外，還有2015年獲批的溶瘤病毒局部療法Imlygic （talimogene laherparepvec），以及2022年獲批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T細胞受體（TCR）療法 Kimmtrak（tebentafusp ）。在中國，近25年獲NMPA批準用于黑色素瘤適應癥的還有化療藥物表柔比星、重組人白細胞介素2，以及PD-1抑制劑普佑恒（普特利單抗，pucotenlimab）和拓益（特瑞普利單抗，toripalimab）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。

與此同時，為幫助患者達到更高的生存目標，當下還有數(shù)百款針對黑色素瘤的創(chuàng)新療法正處于積極的臨床研究階段。這其中近百款藥物已進入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥、TCR-T療法和癌癥疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多種類型，有望在不久的將來造福更多患者。

在攻克黑色素瘤的征程中，這些創(chuàng)新療法的誕生既凝聚了科學家長年的潛心鉆研，也離不開學術界與產業(yè)界的緊密協(xié)作。在此，讓我們向所有直面“皮膚癌之王”、跨越重重艱險的所有工作者，致以最崇高的敬意。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續(xù)同行，見證更多創(chuàng)新療法從實驗室走向臨床，為翹首以盼的患者帶去新的希望。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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