從“不治之癥”，到超90%患者癌細胞減少，創(chuàng)新療法為這類“血癌”患者點亮希望

編者按：淋巴瘤是最常見的血液惡性腫瘤。隨著對病理機制研究和療法開發(fā)的持續(xù)推進，淋巴瘤已目前成為控制率、治愈率最高的惡性腫瘤之一。當前，科學界仍在探索更多的治療手段，旨在進一步提升患者生存期和生活質(zhì)量，向“治愈癌癥”的目標邁進。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，見證了包括淋巴瘤在內(nèi)的各類癌癥創(chuàng)新療法從實驗室到臨床應(yīng)用的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法的研發(fā)進程，造福病患。

淋巴瘤起源于淋巴系統(tǒng)，主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。NHL約占約占全部病例的90%，B細胞淋巴瘤又占NHL的85%以上。大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤源于B細胞，其余部分來源于T細胞。

因種類繁多，且不同類型的淋巴瘤具不同的特點，治療也相對復雜，需根據(jù)不同類型制定不同的治療方案。隨著對病理機制研究的不斷深入，以及對創(chuàng)新療法開發(fā)的持續(xù)推進，尤其是21世紀以來各類創(chuàng)新療法取得突破，為淋巴瘤治療帶來巨大轉(zhuǎn)變。目前，淋巴瘤已成為控制率、治愈率較高的惡性腫瘤之一。臨床數(shù)據(jù)顯示，在多種治療方案的加持下，當前霍奇金淋巴瘤的治愈率（“治愈”通常指腫瘤消失且長期不復發(fā)）已經(jīng)能達到75%至80%，早期患者甚至能達到90%以上。針對最常見的B細胞淋巴瘤，標準一線治療方案帶來的臨床治愈率也已達到70%以上。

圖片來源：123RF

抗CD20單抗開啟淋巴瘤免疫療法時代

淋巴瘤的治療探索歷經(jīng)百年。從上世紀起，放化療手段就被用于治療霍奇金淋巴瘤。1949年，美國FDA批準氮芥氣治療霍奇金淋巴瘤，成為首個獲批治療癌癥的化療藥物。 此后，更多化療藥物以及多種聯(lián)合化療方案出現(xiàn)。尤其值得一提的是發(fā)表于1970年前后的MOPP（由4款化療藥組成）等一些聯(lián)合方案，其使晚期霍奇金淋巴瘤患者的完全緩解率從接近零上升到80%，且約60%達到完全緩解的患者在隨訪的40年間未復發(fā)。這是癌癥治療史上的重要革新。

與此同時，研究人員也開發(fā)出其它用于治療DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的化療方案，為控制患者癌癥發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

盡管化療在淋巴瘤治療中取得了顯著成效，但其副作用及復發(fā)患者預后不佳等問題，也促使科學家轉(zhuǎn)向新的抗癌思路——人體自身免疫系統(tǒng)，能否利用免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體來對抗癌細胞？

20世紀70年代，研究者通過將小鼠淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合，成功制備出雜交瘤細胞，既能在體外無限增殖，又可像B細胞一樣大量分泌單克隆抗體。為實現(xiàn)這一設(shè)想奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。在尋找靶點方面，科學家們在非霍奇金淋巴瘤B細胞表面發(fā)現(xiàn)了CD20抗原。該蛋白僅表達于健康成熟B細胞和癌變B細胞上，這意味著靶向CD20的治療在清除這兩類細胞的同時，人體仍能通過未成熟B細胞再生恢復B細胞功能。

基于這些發(fā)現(xiàn)，當時一家名為IEDC的小型公司（后與渤健合并）開發(fā)出一種對CD20具高親和力的單克隆抗體——IEDC-C2B8。1994年后，IEDC與基因泰克（2009年被羅氏收購）開始合作推進該藥物的研發(fā)和商業(yè)化。

令人欣喜的是，IEDC-C2B8在臨床試驗中表現(xiàn)出卓越的療效：近一半對化療無應(yīng)答的NHL患者經(jīng)治療后達到完全或部分緩解，且不良反應(yīng)率顯著低于傳統(tǒng)化療。1997年，這款產(chǎn)品以Rituxan（利妥昔單抗，rituximab）之名獲FDA批準，用于治療復發(fā)或難治性低級別/濾泡性CD20陽性B細胞NHL，成為首個獲FDA批準上市的抗癌單抗藥物，也是NHL的首個靶向療法。

直到今天，利妥昔單抗仍具有強大的生命力，利妥昔單抗聯(lián)合化療仍是B細胞淋巴瘤的治療基礎(chǔ)和標準方案，不同的用藥方案及新適應(yīng)癥在持續(xù)探索中。

利妥昔單抗之后，淋巴瘤治療領(lǐng)域迎來了單抗藥物大爆發(fā)。多款CD20單抗藥物如Kesimpta（ofatumumab）、Gazyva（obinutuzumab）、安瑞昔（澤貝妥單抗）、安平希（瑞帕妥單抗）陸續(xù)面世，適應(yīng)癥也拓展至彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤等多種B細胞非霍奇金淋巴瘤。它們在減少不良反應(yīng)的同時，顯示出更強的抗腫瘤活性。《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

除CD20外，一些以B細胞或T細胞表面其它抗原等為靶點的抗體新藥也在此后數(shù)年陸續(xù)獲批上市，用于治療不同類型的淋巴瘤。如靶向CD52的Campath（alemtuzumab）、靶向CCR4的Poteligeo（mogamulizumab）、靶向CD19的Monjuvi（tafasitamab）等。

同時，放射性藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等也陸續(xù)出現(xiàn)。例如靶向CD20的放射性藥物Zevalin（ibritumomab tiuxetan）、Bexxar（tositumomab）；以及多個靶向不同抗原的ADC，比如靶向CD30的Adcetris（brentuximab vedotin）、靶向CD79b的Polivy（polatuzumab vedotin）、靶向CD19的Zynlonta（loncastuximab tesirine）等。

隨著免疫療法潛力持續(xù)釋放，近十年來以抗PD-1抗體、雙特異性T細胞銜接器、CAR-T細胞療法等為代表的新型免疫療法為淋巴瘤治療帶來新的希望。2016年5月，抗PD-1單抗療法Opdivo（nivolumab）獲FDA批準首個血液腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥，用于治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。2017年，F(xiàn)DA批準首個CAR-T細胞療法Kymriah（tisagenlecleucel），適應(yīng)癥為治療某些類型的成人大B細胞淋巴瘤。目前，全球范圍內(nèi)已有數(shù)款PD-1/PD-L1抑制劑以及近10款CAR-T療法獲批淋巴瘤領(lǐng)域的適應(yīng)癥。

2022年，羅氏開發(fā)的“first-in-class”CD20/CD3 T細胞銜接雙抗Lunsumio（mosunetuzumab）在歐盟獲得首批，用于治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。該產(chǎn)品代表著一種無化療、現(xiàn)貨型（off-the-shelf）的新免疫治療選擇。此后，多款CD20/CD3雙抗如Columvi（glofitamab）、Epkinly（epcoritamab）、Ordspono（odronextamab）相繼獲監(jiān)管機構(gòu)批準上市，為濾泡性淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤等B細胞淋巴瘤患者帶來新的治療選擇。

重磅BTK抑制劑誕生：改寫血液腫瘤治療格局

在抗體藥物引領(lǐng)淋巴瘤治療突破的同時，小分子靶向抗癌藥也在興起。20世紀90年代，一種名為BTK的酪氨酸激酶成為B細胞惡性腫瘤領(lǐng)域備受關(guān)注的新靶點。然而，由于對共價藥物脫靶風險的疑慮，該類研發(fā)前景一度不被看好。

2006年，這一領(lǐng)域迎來轉(zhuǎn)機。一家名為Pharmacyclics的公司收購了一個可共價結(jié)合BTK的小分子化合物，并意識到其在B細胞腫瘤治療中的潛力，開始推進研發(fā)進程。2009年，該化合物啟動1期臨床試驗。2011年，Pharmacyclics報告了其在多種B細胞惡性腫瘤中積極的1b/2期數(shù)據(jù)。之后不久，強生旗下楊森制藥（現(xiàn)強生創(chuàng)新制藥）加入合作，共同推進其研發(fā)。

2013年11月，該藥物以Imbruvica（ibrutinib）之名獲FDA加速批準用于治療套細胞淋巴瘤（MCL）。如今，伊布替尼已獲FDA批準用于十余項適應(yīng)癥，成為多種血液腫瘤的一線標準治療。以慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）為例，這類非霍奇金淋巴瘤亞型既往依賴化療，但毒副作用顯著。2016年3月，伊布替尼獲FDA批準用于一線單藥治療CLL/SLL，成為該領(lǐng)域首個“無化療”方案。研究顯示，伊布替尼可顯著延長患者無進展生存期（PFS）和總生存期，5年P(guān)FS率達到80.0%。

此后，更多BTK抑制劑陸續(xù)問世，它們在持續(xù)提升淋巴瘤治療效果的同時，也在通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化不斷克服現(xiàn)有藥物局限性。包括Calquence（acalabrutinib）、Brukinsa（zanubrutinib）、Velexbru（tirabrutinib）、宜諾凱（奧布替尼）、Jaypirca（pirtobrutinib）等藥物，正在持續(xù)造福套細胞淋巴瘤、CLL/SLL、邊緣區(qū)淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤等患者。

隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，更多淋巴瘤治療關(guān)鍵靶點被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑、JAK1抑制劑、EZH2抑制劑等小分子靶向藥物相繼涌現(xiàn)，持續(xù)推動這一治療領(lǐng)域的新突破。

目前已獲批上市的HDAC抑制劑包括Zolinza（vorinostat）、Beleodaq（belinostat）、愛譜沙（西達本胺）等，它們?yōu)閺浡源驜細胞淋巴瘤以及多種T細胞淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。

PI3K抑制劑方面，包括Zydelig（idelalisib）、Copiktra（duvelisib）、Aliqopa（copanlisib）、因他瑞（林普利塞）等多款藥物已獲批上市，適應(yīng)癥覆蓋了CLL/SLL和濾泡性淋巴瘤。此外，還有一款PI3K/HDAC小分子雙靶點抑制劑貝特琳（伊吡諾司他）已獲批治療彌漫性大B細胞淋巴瘤。

在EZH2抑制劑方面，已獲批藥物包括Ezharmia（valemetostat tosilate）、Tazverik（tazemetostat）、艾瑞璟（澤美妥司他）等，適應(yīng)癥涵蓋了濾泡性淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤等。

在BCL-2抑制劑中，目前已有Venclexta（venetoclax）、利生妥（利沙托克拉）獲批上市，它為CLL/SLL、套細胞淋巴瘤患者帶來新治療選擇。

JAK1也是近年來被證實可用于淋巴瘤治療的新靶點。JAK1抑制劑高瑞哲（戈利昔替尼）在中國獲批治療復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）成人患者。PTCL屬于非霍奇金淋巴瘤中生存率最低的類型之一，復發(fā)或難治患者的生存預后極差。

更多創(chuàng)新療法涌現(xiàn)，未來可期

當前，科學界仍在探索更多的治療手段，以期進一步提升患者的生存期和生活質(zhì)量，逐步邁向“治愈癌癥”的終極目標。數(shù)據(jù)顯示，目前有數(shù)百在研新藥項目處于臨床階段，致力于探索治療各類淋巴瘤的潛力。與此同時，還有多項研究正探索不同聯(lián)合治療方案的潛力。

得益于日益豐富的臨床治療選擇，越來越多淋巴瘤亞型患者通過現(xiàn)有療法實現(xiàn)了高緩解率和持久療效。以具侵襲性的B細胞淋巴瘤——DLBCL為例，近兩年多項研究顯示，BTK抑制劑聯(lián)合當前DLBCL的基礎(chǔ)治療方案（R-CHOP方案）一線治療，患者客觀緩解率（ORR）超過90%，即超九成患者腫瘤細胞數(shù)顯著減少或幾乎“全消失”。

過去二十多年間，全球監(jiān)管機構(gòu)批準了幾十款淋巴瘤創(chuàng)新療法，其中不少新藥還獲批多個淋巴瘤適應(yīng)癥。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能，助力合作伙伴的這些創(chuàng)新療法來到全球患者身邊。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究發(fā)現(xiàn)（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進程、早日惠及患者。

在抗擊淋巴瘤的漫長征程中，這些振奮人心的突破，既得益于科學家們的勇氣和努力探索，也離不開創(chuàng)新生態(tài)圈的緊密協(xié)作。在此，我們向所有在淋巴瘤治療道路上孜孜以求、默默奉獻的人們致以最崇高的敬意。藥明康德也將繼續(xù)與全球合作伙伴攜手同行，助力加速創(chuàng)新療法的開發(fā)與落地，以更好地造福病患。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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