HIV的創新療法，能否治愈？

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染后會引起艾滋病，這最初是一種可怕致命傳染病；但隨著研究和藥物的發展現在可以控制為慢性進展，但仍無法功能性治愈或根除。

HIV是一種逆轉錄病毒，大小約120 nm，其基因組包含兩條RNA鏈包含九個基因（gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr和vpu）組成，總長度小于10 kb，編碼HIV在宿主細胞中復制所需的15種蛋白。

HIV分為HIV-1和HIV-2，HIV-1源于黑猩猩，HIV-2源自烏白眉猴。

HIV-2的毒力和傳染性較弱，因此傳播范圍局限于西非，而HIV-1已在全球傳播，所以常說的抗艾藥物，都針對HIV-1病毒。

艾滋病毒能在全球范圍內傳播，主要原因是該病毒在感染后數年才會出現明顯癥狀，所以會在發現前傳播給更多新宿主，導致指數級傳播。

這與其他病毒如埃博拉病毒不同，埃博拉病毒感染后幾天內殺死宿主，從而無法全球大范圍傳播。

但HIV如不及時干預，最終會導致獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS），未經治療的患者預期壽命約為11年。

HIV感染分三個階段:

感染后第一階段，可能會出現流感樣癥狀、發燒或淋巴結腫大，并可能持續一到兩周。

HIV進入體內后，病毒開始感染免疫細胞，特別是CD4+ T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC），并以極高速度復制，血漿病毒水平可達數百萬/mL。

與此同時，CD4+ T細胞數量減少，CD8+ T細胞被激活并開始殺死病毒，同時體內產生針對病毒的抗體，導致病毒血漿水平在初始峰值后下降。

下一階段是無癥狀潛伏期，平均可持續11年，甚至可長達20年。

最后一個階段是艾滋病階段，隨著CD4+ T細胞水平變得過低，無法控制機會性感染，患者進入艾滋病（AIDS）階段。

當免疫細胞水平下降到每mm3有200個淋巴細胞時，艾滋病階段就開始了，同時病毒水平再次增加到每毫升約500拷貝。

最終由于器官的機會感染導致死亡。

HIV在1-2周內傳播到全身。通過HIV包膜（Env）糖蛋白復合物附著在宿主細胞上進行，該復合物由gp160多肽翻譯后裂解后形成的3個gp41和3個gp120蛋白構建。

關于HIV病毒的基礎文章我們寫過很多：

目前，艾滋病毒感染仍然無法治愈，需要終生治療。因此“治愈”的概念和技術一致非常誘人！

01

干細胞移植

HIV除CD4受體外，還需CCR5作為輔助受體。

當CCR5編碼區缺失32個堿基對（CCR5Δ32/Δ32）的突變會阻止CCR5在細胞表面的表達，同時阻止HIV和宿主細胞結合。

第一位艾滋病治愈患者稱為“柏林患者”，他除了感染艾滋病毒外還患有急性髓性白血病（AML），并接受了兩次CCR5Δ32/Δ32同種異體干細胞移植，從而導致無法被HIV感染實現了治愈。

更多類似的例子包括倫敦患者患有霍奇金淋巴瘤，杜塞爾多夫患者合并AML，及紐約患者患有白血病。

盡管干細胞移植確實有效，但對于廣泛的 HIV 患者說是不可行的，因為該手術風險高，死亡率高，非常昂貴，只能在專門的中心進行。最重要的是沒有足夠的潛在CCR5Δ32/Δ32供體（<1%的白種人）。

02

基因藥物治療

使用干擾RNA（RNAi），雙鏈RNA 、小/短干擾RNA （siRNA）、小/短發夾RNA（shRNA）中靶向mRNA分子等 RNA 技術。

以及使用鋅指核酸酶（ZFN）、轉錄激活因子樣效應核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas-9等基因編輯技術。

靶點是CCR5或HIV病毒本身，對它們的基因編輯（離體和體內）已被探索作為治愈 HIV 的靶點。

03

HIV 用疫苗

HIV疫苗分為兩種：預防性和治療性疫苗。

對于預防性疫苗，接種后產生高效中和抗體，從而預防HIV感染。疫苗開發面臨的挑戰包括缺乏已知免疫相關性、合適的動物模型及病毒的高突變率，導致病毒遺傳多樣性極高。

可用的疫苗潛在表位是Env、V2apex、MPER和CD4受體。

而疫苗的技術包括亞單位疫苗、病毒疫苗載體（如腺病毒和痘病毒），DNA疫苗、DC 疫苗等。

治療性疫苗可以通過接種疫苗刺激宿主自身免疫系統，間接實現 HIV 的治療。

04

CAR-T 細胞療法

CAR-T細胞療法針對HIV有兩種治療策略。

CD8+ 類型的CAR-T細胞旨在通過提供補充細胞毒性 T 淋巴細胞 （CTL） 直接恢復針對 HIV感染細胞的細胞毒性功能。

領外一種，主要是CCR5修飾的CD4+ T細胞，該策略側重于通過引入耐感染性T細胞來激活HIV特異性免疫。

這兩種策略似乎既有前途又互補。需要進一步的研究，包括探索聯合療法，以優化其潛在療效。

除了 CAR-T 外還有類似的 CAR-NK 療法。

05

結論

在尋找HIV治療的探索已經取得了非常好的成就，經過標準治療的 HIV 感染患者，預期壽命得到了極大的提高。

但是在實現治愈的角度還是非常有挑戰的！不過目前很多先進的生物基因技術在朝著這個目標不斷前進，相信在不遠的將來會實現 HIV 的治愈！

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