HIV的創(chuàng)新療法，能否治愈？

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染后會(huì)引起艾滋病，這最初是一種可怕致命傳染病；但隨著研究和藥物的發(fā)展現(xiàn)在可以控制為慢性進(jìn)展，但仍無(wú)法功能性治愈或根除。

HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，大小約120 nm，其基因組包含兩條RNA鏈包含九個(gè)基因（gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr和vpu）組成，總長(zhǎng)度小于10 kb，編碼HIV在宿主細(xì)胞中復(fù)制所需的15種蛋白。

HIV分為HIV-1和HIV-2，HIV-1源于黑猩猩，HIV-2源自烏白眉猴。

HIV-2的毒力和傳染性較弱，因此傳播范圍局限于西非，而HIV-1已在全球傳播，所以常說(shuō)的抗艾藥物，都針對(duì)HIV-1病毒。

艾滋病毒能在全球范圍內(nèi)傳播，主要原因是該病毒在感染后數(shù)年才會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀，所以會(huì)在發(fā)現(xiàn)前傳播給更多新宿主，導(dǎo)致指數(shù)級(jí)傳播。

這與其他病毒如埃博拉病毒不同，埃博拉病毒感染后幾天內(nèi)殺死宿主，從而無(wú)法全球大范圍傳播。

但HIV如不及時(shí)干預(yù)，最終會(huì)導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS），未經(jīng)治療的患者預(yù)期壽命約為11年。

HIV感染分三個(gè)階段:

感染后第一階段，可能會(huì)出現(xiàn)流感樣癥狀、發(fā)燒或淋巴結(jié)腫大，并可能持續(xù)一到兩周。

HIV進(jìn)入體內(nèi)后，病毒開(kāi)始感染免疫細(xì)胞，特別是CD4+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），并以極高速度復(fù)制，血漿病毒水平可達(dá)數(shù)百萬(wàn)/mL。

與此同時(shí)，CD4+ T細(xì)胞數(shù)量減少，CD8+ T細(xì)胞被激活并開(kāi)始?xì)⑺啦《荆瑫r(shí)體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)病毒的抗體，導(dǎo)致病毒血漿水平在初始峰值后下降。

下一階段是無(wú)癥狀潛伏期，平均可持續(xù)11年，甚至可長(zhǎng)達(dá)20年。

最后一個(gè)階段是艾滋病階段，隨著CD4+ T細(xì)胞水平變得過(guò)低，無(wú)法控制機(jī)會(huì)性感染，患者進(jìn)入艾滋病（AIDS）階段。

當(dāng)免疫細(xì)胞水平下降到每mm3有200個(gè)淋巴細(xì)胞時(shí)，艾滋病階段就開(kāi)始了，同時(shí)病毒水平再次增加到每毫升約500拷貝。

最終由于器官的機(jī)會(huì)感染導(dǎo)致死亡。

HIV在1-2周內(nèi)傳播到全身。通過(guò)HIV包膜（Env）糖蛋白復(fù)合物附著在宿主細(xì)胞上進(jìn)行，該復(fù)合物由gp160多肽翻譯后裂解后形成的3個(gè)gp41和3個(gè)gp120蛋白構(gòu)建。

關(guān)于HIV病毒的基礎(chǔ)文章我們寫(xiě)過(guò)很多：

目前，艾滋病毒感染仍然無(wú)法治愈，需要終生治療。因此“治愈”的概念和技術(shù)一致非常誘人！

01

干細(xì)胞移植

HIV除CD4受體外，還需CCR5作為輔助受體。

當(dāng)CCR5編碼區(qū)缺失32個(gè)堿基對(duì)（CCR5Δ32/Δ32）的突變會(huì)阻止CCR5在細(xì)胞表面的表達(dá)，同時(shí)阻止HIV和宿主細(xì)胞結(jié)合。

第一位艾滋病治愈患者稱(chēng)為“柏林患者”，他除了感染艾滋病毒外還患有急性髓性白血病（AML），并接受了兩次CCR5Δ32/Δ32同種異體干細(xì)胞移植，從而導(dǎo)致無(wú)法被HIV感染實(shí)現(xiàn)了治愈。

更多類(lèi)似的例子包括倫敦患者患有霍奇金淋巴瘤，杜塞爾多夫患者合并AML，及紐約患者患有白血病。

盡管干細(xì)胞移植確實(shí)有效，但對(duì)于廣泛的 HIV 患者說(shuō)是不可行的，因?yàn)樵撌中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，死亡率高，非常昂貴，只能在專(zhuān)門(mén)的中心進(jìn)行。最重要的是沒(méi)有足夠的潛在CCR5Δ32/Δ32供體（<1%的白種人）。

02

基因藥物治療

使用干擾RNA（RNAi），雙鏈RNA 、小/短干擾RNA （siRNA）、小/短發(fā)夾RNA（shRNA）中靶向mRNA分子等 RNA 技術(shù)。

以及使用鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas-9等基因編輯技術(shù)。

靶點(diǎn)是CCR5或HIV病毒本身，對(duì)它們的基因編輯（離體和體內(nèi)）已被探索作為治愈 HIV 的靶點(diǎn)。

03

HIV 用疫苗

HIV疫苗分為兩種：預(yù)防性和治療性疫苗。

對(duì)于預(yù)防性疫苗，接種后產(chǎn)生高效中和抗體，從而預(yù)防HIV感染。疫苗開(kāi)發(fā)面臨的挑戰(zhàn)包括缺乏已知免疫相關(guān)性、合適的動(dòng)物模型及病毒的高突變率，導(dǎo)致病毒遺傳多樣性極高。

可用的疫苗潛在表位是Env、V2apex、MPER和CD4受體。

而疫苗的技術(shù)包括亞單位疫苗、病毒疫苗載體（如腺病毒和痘病毒），DNA疫苗、DC 疫苗等。

治療性疫苗可以通過(guò)接種疫苗刺激宿主自身免疫系統(tǒng)，間接實(shí)現(xiàn) HIV 的治療。

04

CAR-T 細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)HIV有兩種治療策略。

CD8+ 類(lèi)型的CAR-T細(xì)胞旨在通過(guò)提供補(bǔ)充細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 （CTL） 直接恢復(fù)針對(duì) HIV感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。

領(lǐng)外一種，主要是CCR5修飾的CD4+ T細(xì)胞，該策略側(cè)重于通過(guò)引入耐感染性T細(xì)胞來(lái)激活HIV特異性免疫。

這兩種策略似乎既有前途又互補(bǔ)。需要進(jìn)一步的研究，包括探索聯(lián)合療法，以?xún)?yōu)化其潛在療效。

除了 CAR-T 外還有類(lèi)似的 CAR-NK 療法。

05

結(jié)論

在尋找HIV治療的探索已經(jīng)取得了非常好的成就，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的 HIV 感染患者，預(yù)期壽命得到了極大的提高。

但是在實(shí)現(xiàn)治愈的角度還是非常有挑戰(zhàn)的！不過(guò)目前很多先進(jìn)的生物基因技術(shù)在朝著這個(gè)目標(biāo)不斷前進(jìn)，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)實(shí)現(xiàn) HIV 的治愈！

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