Science丨董晨團隊發現喚醒免疫系統“超級哨兵”的關鍵分子Ms4a7

為什么革命性的癌癥免疫療法，在一些患者身上能創造奇跡，而在另一些人身上卻收效甚微？這一直是困擾著科學家和醫生的核心謎題。答案，或許就隱藏在我們免疫系統的精密運作機制中。在我們的免疫大軍里，有一類特殊的細胞，叫做“I型常規樹突狀細胞”（cDC1s），它們是發現并標記癌細胞的“前線哨兵”或“指揮官”。它們的工作是吞噬腫瘤碎片，然后將這些碎片（即抗原）呈遞給T細胞——免疫系統中的“攻擊部隊”，從而啟動精準的抗癌打擊。

然而，這些哨兵并非總是處于最佳戰斗狀態。2025年11月14日，西湖大學董晨團隊在Science上發表了最新研究，題為：

Ms4a7 expression in cDC1s determines

cross-presentation

and antitumor

immunity

cDC1s 細胞天生具備對抗腫瘤的核心能力——即“交叉呈遞”（cross-presentation），但這種能力并非與生俱來或持續開啟的。它們像裝備精良但需要指令才能行動的特種部隊。cDC1s 的這種關鍵功能需要被外部信號“激活”。而這些信號，恰恰來自于腫瘤微環境本身。例如，當 cDC1s 細胞吞噬了腫瘤物質后，這些來自“敵人”的信號才會喚醒它們，讓它們進入高效的工作狀態。這解釋了為什么僅僅在腫瘤組織中存在 cDC1s 細胞，并不足以保證強大的免疫反應。

本研究識別出了一個關鍵的“點火鑰匙”——一個名為 Ms4a7 的分子。研究發現，當 cDC1s 細胞接觸到腫瘤細胞或外來刺激物時，一個名為“NF-κB”的內部總開關會被激活，進而指令細胞開始大量生產 Ms4a7 分子。Ms4a7 的作用非常精確：它對于 cDC1s 細胞成功地向 CD8+ T 細胞（免疫系統的“攻擊部隊”）呈遞腫瘤抗原至關重要。更有趣的是，它的缺失只影響最終的“呈遞”環節，而對 cDC1s 細胞吞噬或降解腫瘤抗原等前期步驟沒有影響。這就像是汽車的引擎、輪胎都完好，但唯獨缺少了點火鑰匙。

研究人員通過顯微鏡觀察發現，Ms4a7 分子主要定位于細胞內處理抗原的囊泡中，這從機制上解釋了它為什么能如此精準地控制著抗癌免疫的啟動環節。同時，它還像一個“總協調員”，幫助 cDC1s 細胞產生正確的化學信號（如白細胞介素-12等細胞因子）來召集更多免疫盟友，并確保它們能順利遷移到淋巴結去拉響警報。

為了驗證 Ms4a7 在真實抗癌過程中的重要性，科學家們構建了缺乏該分子的小鼠模型。結果是驚人的。在缺失 Ms4a7 的小鼠體內，腫瘤的生長速度顯著加快，其生存期也大幅縮短。其結果幾乎和那些天生就完全沒有 cDC1s 這種“哨兵”細胞的小鼠一樣糟糕。這個發現有力地證明，Ms4a7不僅僅是一個微小的細胞調節器，而是一個決定抗腫瘤免疫成敗的關鍵因素。它的存在與否，直接關系到免疫系統能否有效控制甚至清除腫瘤，是腫瘤控制與失控的分水嶺。

那么，這個發現在人體內是否同樣適用？答案是肯定的。研究團隊分析了人類膀胱癌和宮頸癌等腫瘤樣本，發現 Ms4a7 在人體內同樣扮演著至關重要的角色。他們首先確認了一個核心結論：在人類腫瘤中，僅僅檢測到 cDC1s 細胞的存在，并不足以預測患者會有良好的預后。真正的關鍵在于，要同時擁有 cDC1s 細胞，并且這些細胞還必須高水平地表達 MS4A7（Ms4a7 在人類中的對應名稱），這才是預測患者擁有更長生存率的強有力指標。

研究人員還發現了更深層的機制。在顯微鏡下，他們觀察到，那些表達 MS4A7 的 cDC1s 細胞與“攻擊部隊”T細胞物理上“抱團”在一起的頻率要高得多。這不再是抽象的信號傳遞，而是免疫細胞間看得見的緊密協作。更重要的是，這一發現與“腫瘤突變負荷”（TMB）這一重要臨床指標聯系了起來。TMB 高的腫瘤，意味著癌細胞攜帶了大量突變，能產生更多可被免疫系統識別的“異樣”抗原。然而，只有當 cDC1s 哨兵存在，并且通過高表達 MS4A7 被“激活”時，它們才能有效地將這些豐富的抗原呈遞出去，最終轉化為對患者生存有利的強大免疫攻擊。

總結來說，這項研究揭示了腫瘤微環境信號如何調控cDC1s細胞中Ms4a7的表達，從而決定它們啟動CD8+T細胞的能力。Ms4a7是一個由腫瘤信號誘導的“開關”，它賦予了免疫系統的核心哨兵cDC1s細胞高效激活抗癌反應的能力。這一發現不僅加深了我們對免疫療法作用機制的理解，也為預測患者預后提供了新的、更精準的生物標志物。

10.1126/science.ady5362

制版人： 十一

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