為何部分HIV患者吃藥也無法達(dá)到病毒檢測不到的水平？

盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物能夠?qū)IV抑制到檢測不到的水平，但一些HIV感染者即使每日服用強(qiáng)效藥物，仍無法實(shí)現(xiàn)病毒檢測不到的目標(biāo)。這一難題多年來一直困擾著病毒學(xué)家，但馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的最新發(fā)現(xiàn)可能解釋了為何部分HIV患者無法通過治療成功抑制病毒。

基于對(duì)8名抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療未能將HIV降至檢測不到水平的患者的研究，霍普金斯大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，血液中持續(xù)存在的HIV并非源于患者漏服藥物或病毒產(chǎn)生耐藥性。他們發(fā)現(xiàn)，其持續(xù)存在是由于一群名為“自身反應(yīng)性CD4 T細(xì)胞”的潛在免疫成分。

血液中的病毒RNA使治療復(fù)雜化

這些感染了HIV的CD4 T細(xì)胞會(huì)釋放病毒RNA，使其在血液中持續(xù)存在，這種現(xiàn)象稱為無法抑制的病毒血癥。簡而言之，它指的是血液中持續(xù)存在低水平的HIV。

該研究的第一作者吳鳳婷博士在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》中寫道：“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可阻止人類免疫缺陷病毒復(fù)制，將血漿病毒濃度降至檢測限以下，但由于潛伏感染的CD4 T細(xì)胞庫的存在，該方法無法根治HIV。”分子生物學(xué)家吳博士補(bǔ)充道：“即使100%堅(jiān)持抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，大部分HIV感染者仍存在殘留病毒血癥。”她在研究中指出：“無法抑制的病毒血癥仍是HIV感染者及其護(hù)理人員的困擾因素”，并強(qiáng)調(diào)“目前臨床管理該現(xiàn)象的方法有限”。

霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)還強(qiáng)調(diào)，即使病毒血癥水平較低，也無法通過簡單增加抗逆轉(zhuǎn)錄藥物劑量來控制。因此，盡管醫(yī)生盡力治療，病毒RNA仍在血液中持續(xù)存在。更令人困惑的是，病毒血癥可能在數(shù)年至數(shù)十年后才出現(xiàn)。

無法抑制的病毒可能在多年后出現(xiàn)

這8名無法抑制病毒血癥的患者是由其醫(yī)生推薦參與研究的。所有患者均接受長期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，中位時(shí)間達(dá)23年，之后才出現(xiàn)持續(xù)性病毒血癥。其中治療時(shí)間最短的患者在9年后出現(xiàn)無法抑制的病毒血癥，另一名患者則在接受治療31年后才面臨這一難題。然而，在研究期間，部分實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)存在無法抑制病毒血癥的參與者卻未顯示任何相關(guān)跡象。

吳博士寫道：“幾種可能性可以解釋為何某些研究參與者的感染CD4 T細(xì)胞未檢測到病毒生產(chǎn)，包括自身反應(yīng)性感染細(xì)胞頻率較低、裂解物中不存在目標(biāo)抗原，或抗原濃度極低。”

使問題更復(fù)雜的是，CD4 T細(xì)胞在HIV感染中會(huì)進(jìn)行克隆擴(kuò)增。一小部分感染HIV的CD4 T細(xì)胞存活并分裂，形成感染細(xì)胞克隆，這些克隆構(gòu)成了病毒庫，成為無法抑制的病毒血癥的來源。

血液中的病毒RNA由CD4克隆驅(qū)動(dòng)

霍普金斯團(tuán)隊(duì)通過研究患者自身反應(yīng)性CD4 T細(xì)胞的內(nèi)容物，深入探究了HIV病毒庫的特性。他們認(rèn)為，若能揭示這些細(xì)胞的內(nèi)容物，就能更好地解釋其中出現(xiàn)的異常。

研究團(tuán)隊(duì)制備了一種裂解液以打破細(xì)胞釋放其內(nèi)容物，并識(shí)別了可作為抗原的蛋白質(zhì)、其片段和漿狀物質(zhì)。科學(xué)家們還在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，CD4 T細(xì)胞中的前病毒對(duì)自身抗原具有反應(yīng)性，從而促進(jìn)了無法抑制的病毒血癥。前病毒是病毒（如HIV）整合到宿主細(xì)胞DNA中的遺傳物質(zhì)，這種整合的病毒DNA成為宿主基因組的永久部分，可在被“激活”產(chǎn)生新病毒前保持休眠狀態(tài)。

實(shí)際上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者T細(xì)胞暴露于自身細(xì)胞的漿狀物質(zhì)時(shí)，會(huì)開始產(chǎn)生HIV RNA。這種RNA與科學(xué)家從患者血液中分離出的病毒RNA一致，表明自身反應(yīng)性T細(xì)胞可能是無法抑制病毒血癥患者病毒物質(zhì)的主要來源。這一發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家得出結(jié)論：無法抑制的病毒血癥是由CD4 T細(xì)胞克隆驅(qū)動(dòng)的。

吳博士及其同事總結(jié)道：“這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)未來研究進(jìn)一步表征感染克隆對(duì)慢性抗原的反應(yīng)特性，此類知識(shí)或可為個(gè)性化療法提供依據(jù)，使HIV感染者受益。”

More information: Fengting Wu et al, Proviruses in CD4 T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia, Science Translational Medicine (2025).

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