西湖大學×北京大學合作Nature子刊：AI從頭設計蛋白，實現線粒體基因精準編輯

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

線粒體（Mitochondria）對于細胞能量的產生以及細胞的整體功能至關重要。線粒體 DNA（mtDNA）的突變可引發使人衰弱的疾病，尤其會損害肌肉和神經細胞等高耗能組織。高精度線粒體 DNA 操作有望揭示潛在的疾病機制并提供針對性治療方案，但要實現這種精度仍是一項重大挑戰。

近幾年，出現了線粒體 DNA 編輯方法，然而，這些方法通常難以實現精準的單堿基編輯，通常會產生旁觀者編輯（Bystander editing），這成為了線粒體 DNA 編輯技術更廣泛應用的一個主要限制。

2025 年 11 月 17 日，西湖大學生命科學學院盧培龍團隊和北京大學未來技術學院/核糖核酸北京研究中心汪陽明團隊合作（米黎、李宇軒、呂莘辰為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Structural & Molecular Biology上發表了題為：Computational design of a high-precision mitochondrial DNA cytosine base editor 的研究論文。

該研究基于人工智能輔助的蛋白質從頭設計策略，成功研發出一種高精準的線粒體 DNA 胞嘧啶堿基編輯器——DdCBE–TOD，實現了單堿基精度定點編輯。這一突破為線粒體遺傳病的研究與治療開辟了新路徑，也為未來高精準基因編輯工具的開發提供了重要策略。

現有的線粒體堿基編輯器，通常會產生旁觀者編輯（Bystander editing），這一局限性限制了線粒體 DNA 編輯的精準度和治療潛力。

在這項最新研究中，研究團隊提出了一種人工智能輔助的蛋白質從頭設計策略，該策略在 DNA 結合的轉錄激活因子樣效應物（TALE）結構域和胞嘧啶脫氨酶（Cytosine Deaminase）之間創建了一個結構上剛性的界面，形成一個統一編輯模塊，稱為TALE-定向脫氨酶（簡稱為TOD）。冷凍電鏡結構解析證實，TOD - DNA 復合物的的精確的空間結構嚴格限制了脫氨酶的活性窗口，從而將不必要的脫氨作用降至最低。

從頭設計定向結構域以實現精確且高效的堿基編輯

為了進一步提高編輯的特異性，研究團隊開發了雙鏈 DNA 脫氨酶 A（DddA）驅動的胞嘧啶堿基編輯器-TOD（簡稱為DdCBE–TOD），其幾乎完全消除了脫靶編輯。

作為概念驗證，研究團隊將 DdCBE-TOD 應用于生成線粒體疾病小鼠模型，并在患者來源的細胞中糾正與 MERRF 綜合征相關的致病線粒體 DNA 突變，實現了單堿基精度。

總的來說，這項研究開發了一種通用的且由計算引導的超精準堿基編輯方法，為單堿基突變的機制研究和治療性修正提供了一個有前景的平臺。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01714-2