銅死亡，首次登上Cell期刊：誘發銅死亡，治療白血病

撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

眾所周知，多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2022 年 3 月 17 日，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub 教授團隊在國際頂尖學術期刊Science上發表論文。該研究首次揭示了一種銅依賴的受控細胞死亡方式，并將其命名為——Cuprotosis（銅死亡）。這種銅依賴的細胞死亡是通過銅離子與線粒體呼吸中的三羧酸循環（TCA）中的硫辛酰化成分直接結合而發生的，導致硫辛酰化蛋白質聚集和隨后的鐵硫簇蛋白下調，從而導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡。

2025 年 11 月 19 日，墨爾本大學Lev M. Kats團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文【2】，這也是銅死亡研究首次登上Cell期刊。

該研究發現，血紅素生物合成能力的抑制，會誘發急性髓系白血病（AML）的細胞中的銅積累，并激活銅死亡。

該研究進一步證實了銅死亡是一種真正的細胞死亡途徑，確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的藥物靶點，抑制 HBE 可通過激活銅死亡來殺傷白血病細胞。這一發現為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。

急性髓系白血病（AML）是一種侵襲性強且致命的癌癥，總體 5 年生存率低于 30%。AML 是由個體的造血干細胞、多能祖細胞和/或早期髓系祖細胞（這些細胞統稱為造血干細胞/祖細胞，HSPC）中積累的癌癥驅動突變組合引起的。

代謝失調是急性髓系白血病（AML）發病機制的一個關鍵特征。代謝重編程不僅為 AML 細胞的快速生長提供動力，還通過調控表觀遺傳和轉錄回路的活性，促使其細胞命運發生改變。重要的是，這產生了可操作的治療依據，而且代謝途徑已被證明是 AML 藥物開發的沃土。實際上，靶向核苷酸代謝（阿糖胞苷）、線粒體呼吸（維奈克拉和阿扎胞苷）或致癌代謝物 2-羥基戊二酸生成（突變型異檸檬酸脫氫酶抑制劑）的代謝相關療法，已被用于治療大多數 AML 患者。

盡管上述療法能引發強烈的治療響應，甚至在某些情況下可實現完全緩解，但患者的耐藥性和復發仍然十分常見，這凸顯了對新療法的迫切需求。

血紅素（Heme）是一種具有廣泛生物活性的必需代謝物。細胞可以從細胞外環境中回收血紅素，也可以通過一系列由定位于線粒體和細胞質中的血紅素生物合成酶（HBE）催化的 8 種酶促反應，從琥珀酰輔酶 A 和甘氨酸從頭合成血紅素。除了在紅細胞中作為氧氣載體的功能外，血紅素對于非紅細胞中的眾多分子過程是必需的，并對其進行調控，涵蓋從線粒體能量生成到鐵穩態、抗氧化防御、激酶信號轉導和轉錄等。血紅素水平已被證明可調節細胞命運決定，包括細胞分化和凋亡性細胞死亡。

然而，盡管血紅素生物合成的改變有可能影響癌細胞的關鍵特征，但血紅素生物合成酶（HBE）作為癌癥治療靶點的研究尚未充分開展。

銅，是生命所必需的微量金屬元素，但它同時也極具毒性，因此，細胞內的銅濃度會被主動維持在極低水平，以防止產生有害影響。銅離子載體Elesclomol能夠將銅離子轉運至細胞內，選擇性靶向并殺死癌細胞，然而，其在臨床試驗中未獲成功，這一定程度上是因為對銅的毒性機制認識不充分。

2023 年，Todd Golub教授團隊邁出重要一步，為利用銅的治療潛力提供了依據。他們描述了一種銅誘導的細胞死亡形式——銅死亡（Cuprotosis），這是一種有別于細胞凋亡、壞死性凋亡及鐵死亡的新型細胞死亡形式。銅死亡涉及兩個主要因素：1）銅離子的過度積累，通常由銅離子載體引起；2）線粒體蛋白復合物，例如丙酮酸脫氫酶，其含有一種源自硫辛酸的翻譯后修飾（硫辛酰化修飾）。銅直接與硫辛酰化蛋白結合，誘導其寡聚化并引發致命的蛋白質毒性應激。

值得注意的是，銅離子載體在體外對某些預后不良的急性髓系白血病（AML）亞型表現出高度活性。

Lev M. Kats團隊此前發現，急性髓系白血病（AML）中血紅素生物合成酶（HBE）表達和血紅素水平降低，結合對癌癥依賴性圖譜（DepMap）的分析，表明 HBE 是 AML 高度選擇性的依賴性因子，因此，研究團隊探索了以 HBE 為靶點的抗白血病策略的可行性。

具體來說，該研究通過對小鼠模型、人類細胞系和原代患者樣本的綜合整合分析，發現血紅素的從頭生物合成是急性髓系白血病（AML）的選擇性生存依賴。這種依賴性的內在機制在于 AML 細胞（尤其是白血病干細胞，LSC）傾向于下調血紅素生物合成酶（HBE）的表達，這種低 HBE 狀態反而促進了其自我更新能力。

而抑制 HBE 會導致：1）線粒體復合體 IV（Complex IV）崩潰，破壞線粒體氧化磷酸化功能；2）銅伴侶蛋白系統失調，引發細胞銅離子穩態失衡，進而誘導銅死亡。

此外，該研究還發現了與血紅素生物合成具有合成致死關系的通路（例如糖酵解），為聯合治療策略提供了潛在靶點。

該研究的核心發現：

• 急性髓系白血病（AML）中血紅素生物合成酶（HBE）受到不同程度的抑制；

• 血紅素水平通過 BACH1 與白血病轉錄程序的改變相關聯；

• 血紅素生物合成在 AML 中是一種選擇性依賴，無論是在體外還是體內；

• 血紅素缺乏會破壞線粒體復合物 IV，導致銅積累和銅死亡。

總的來說，該研究確定了血紅素耗竭是銅死亡的觸發因素，進一步證實了銅死亡是一種真正的細胞死亡途徑，可能在多種生理和病理環境中發揮作用。該研究還確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的藥物靶點，抑制 HBE 可通過激活銅死亡來殺傷白血病細胞。這一發現為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4