惡性血液病患者侵襲性真菌病治療臨床必備的關鍵問題 | 侵襲性真菌病診療面面觀精華版

*僅供醫學專業人士閱讀參考

關鍵詞：侵襲性真菌病，突破性感染，耐藥，藥物相互作用，兩性霉素B脂質體

作者：浙江省中醫院俞慶宏教授

問題一：侵襲性曲霉病臨床治療中面臨的挑戰有哪些？

耐藥是目前臨床上曲霉病治療面臨的一大挑戰，多項研究發現曲霉對三唑類藥物耐藥比例增加[1-3]，且多數存在交叉耐藥[4]，需要引起臨床重視。惡性血液病患者用藥復雜，藥物相互作用（DDI）也是治療時面臨的重要挑戰，三唑類藥物為CYP450 酶的底物或抑制劑[5-8]，易產生DDI，需予以關注。此外，侵襲性真菌病（IFD）的治療藥物監測（TDM）日益受到臨床關注，部分特殊患者需要根據TDM調整用藥劑量。指南推薦伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑需要進行TDM[9]，而兩性霉素B（AMB）、棘白菌素等藥物無需TDM[10]。

問題二：如何優化惡性血液病患者IFD的經驗性/診斷驅動治療？

當前血液惡性腫瘤患者的抗真菌整體治療策略根據不同的階段分為預防、經驗治療、診斷驅動及目標治療。其中，當患者存在持續粒缺伴發熱，且廣譜抗菌藥物治療4-7天無效時，應啟動經驗性抗真菌治療[11]。

在選擇經驗性抗真菌治療方案時，首先，需要評估現有藥物的抗菌譜及抗菌活性。目前，AMB、泊沙康唑抗菌譜相對最廣，對臨床常見的念珠菌、曲霉、隱球菌、毛霉、鐮刀菌、放線菌、組織胞漿菌等均具有較高抗菌活性[12]。其次，需要關注藥物的抗真菌療效。兩性霉素B脂質體（L-AmB）具有經驗性治療適應癥[13]，經驗性治療療效確切。另外，臟器安全性也是抗真菌治療過程中不可忽視的一個方面。多烯類既不經過肝臟代謝，也不是CYP450酶的底物或抑制劑，較少見肝衰竭報道，因此，肝功能不全患者無需劑量調整[14]。同時，L-AmB對腎功能受損的危重癥患者的腎功能影響很小[15]，無論腎功能是否正常，L-AmB都可作為治療危重癥患者真菌感染的一種選擇。

問題三：惡性血液病患者預防性抗真菌治療后突破的原因是什么？

免疫抑制狀態是導致患者出現預防后突破性IFD主要誘因[16]。病原真菌對預防性抗真菌藥物耐藥也可能導致突破。另外，口服預防性藥物依從性不佳，預防性抗真菌藥物抗真菌譜未覆蓋所有可能致病菌，劑量使用不當，抗真菌藥物濃度不足，形成生物被膜等原因都有可能導致預防后突破的發生[16, 17]。

問題四：發生預防后突破時如何調整IFD治療策略？

當發生預防后突破時，需要根據抗真菌預防的藥物制定突破性感染的治療策略[18]。伏立康唑預防后突破可能是未覆蓋毛霉，或者耐藥曲霉等，泊沙康唑或艾沙康唑預防后突破可能是由于光滑念珠菌，少見酵母菌，非曲霉霉菌或耐藥曲霉，需選擇L-AmB聯合或不聯合棘白菌素治療突破性感染[18]。L-AmB是三唑類藥物出現突破后IFD的主要治療藥物，其治療突破性IFD有效率和生存率較高，且不受既往具有抗霉菌活性藥物的預防的影響，是三唑類藥物突破后IFD的主要治療藥物[19]。

專家簡介

俞慶宏

浙江省中醫院

• 醫學博士，副主任醫師，碩士生導師

• 中國民族醫藥學會血液病分會理事

• 浙江省醫學會血液學分會青年委員

• 浙江省免疫學會血液免疫學會委員

• 浙江省抗癌學會淋巴瘤專委會委員

• 浙江省中西醫結合學會血液病分會青年委員（副主委）

• 中華中醫藥學會血液病分會委員

獲取更多病毒學、腫瘤學、真菌學領域最新文獻、指南與前沿資訊，與AI醫學助手“曉智”互動
歡迎關注“吉智醫”

參考文獻：

[1] Cuypers et al. 2023 TIMM S12.6.

[2] Brunet et al. 2023 TIMM P019.

[3] Montufo et al. 2023 TIMM P044.

[4] Zhang et al. ECCMID 2023. Poster P2010.

[5] Ashbee and Gilleece. Bone Marrow Transplant. 2012;47(7):881–894.

[6] Lewis. Med Mycol. 2006;44:S349?356.

[7] Drug Development and Drug Interactions | Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. Available at https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers-2. Accessed May 2023.

[8] Dodds-Ashley. Pharmacotherapy. 2010;30(8):842–854.

[9] 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂）.

[10]Carmo A, et al. Antibiotics (Basel). 2023 May 9;12(5):884.

[11] 中國醫師協會血液科醫師分會，中國侵襲性真菌感染工作組.中華內科雜志.2020;59(10):754-763.

[12] Nett JE et al. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83.

[13] 注射用兩性霉素B脂質體說明書.

[14] Kyriakidis I, et al. Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2)149-165.

[15] Alvarez-Lerma F, et al. Rev Esp Quimioter. 2012 Sep;25(3):206-15.

[16] Jenks JD,et al.Mycoses . 2020 Oct;63(10):1021-1032.

[17] Girmenia C, et al.Med Mycol. 2019 Apr 1;57(Supplement_2):S127-S137.

[18] Puerta-Alcalde P, et al.J Fungi (Basel) . 2021 Oct 10;7(10):848.

[19] De la Serna J, et al. Rev Esp Quimioter. 2013 Mar;26(1):64-9.

*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。