北京大學最新Cell論文：開發出阿爾茨海默病新療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

學習通常指知識的獲取，記憶則是保留信息的能力，這兩項是人類大腦的基本功能，受特定腦區神經遞質/神經肽信號的調控。這些神經遞質/神經肽的耗竭或其受體表達的減少，尤其是在老年人中，可能會導致記憶障礙。

膽囊收縮素（CCK）是大腦中含量最豐富的神經肽之一，分布于新皮質、杏仁核、丘腦、海馬體和內嗅皮質（EC）。CCK 參與神經遞質傳遞，并調控許多大腦功能，如情緒、學習和記憶、焦慮以及恐懼。重要的是，內嗅皮層是富含 CCK 的大腦區域，它充當海馬體與新皮質之間信息傳遞的中介。CCK 通過與B 型膽囊收縮素受體（CCKBR）的特異性結合發揮核心作用，這一作用不僅對長時程增強（LTP）至關重要，并對于聲音 - 聲音聯想記憶也很重要，這是學習和記憶的一個重要方面。

然而，大腦中有多種 CCK 亞型，它們能夠激活多種 G 蛋白亞型信號，包括但不限于 Gs、Gq 和 Gi，其中硫酸化 CCK8（CCK8s）最為豐富。此前的研究顯示，外源性 CCK8s 能夠顯著改善老年大鼠的空間學習記憶能力，這提示了調控 CCK 信號通路有治療阿爾茨海默病的潛力。

2025 年 11 月 20 日，北京大學基礎醫學院/山東大學高等研究院孫金鵬教授，香港城市大學賀菊芳教授，及北京大學張勇教授，鐵璐副教授，香港中文大學（深圳）杜洋教授，首付醫科大學北京宣武醫院唐毅主任等人，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment 的研究論文。

該研究闡釋了膽囊收縮素 B 受體（ CCKBR ）下游不同 G 蛋白信號通路在阿爾茨海默病進程中的功能，解析了 內源性激動劑 CCK8s 激活 CCKBR 不同 G 蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子機制，揭示了 CCKBR 信號偏向性的分子生物學基礎，進而成功設計出具有治療潛力的 Gq 偏向性激動劑——3r1，通過動物模型與轉錄組闡明了 3r1 可通過 CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10 信號軸抑制神經/突觸損傷，清除 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，為阿爾茨海默病的精準治療提供了新策略。

在內嗅皮層（EC）中表達的B 型膽囊收縮素受體（CCKBR），在記憶和學習中發揮著重要作用。

在這項最新研究中，研究團隊發現，CCKBR 的Gs和Gq信號通路（而非 Gi 信號通路）對阿爾茨海默病（AD）的治療有益。而在臨床上，病情更嚴重的阿爾茨海默病患者與 CCKBR 較低的 Gq 活性相關。CCKBR 與內源性激動劑 CCK8s 以及 3 種不同 G 蛋白亞型（Gs、Gq、Gi）的復合物的冷凍電鏡結構表明，不同的受體構象有助于選擇性 G 蛋白偏向性。

利用這些結構見解，研究團隊理性開發了合成的 CCKBR 激動劑，包括一種偏向 Gi 的激動劑z-44和一種偏向 Gq 的激動劑3r1。

值得注意的是，3r1 能夠穿越血腦屏障，顯著減緩了 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型的認知衰退、改善了其空間學習和記憶能力，促進了海馬體長時程增強（LTP），減少了 Aβ 斑塊沉積以及 Tau 蛋白磷酸化。表明了靶向 CCKBR 的 Gq 偏好性激動劑 3r1 具有改善阿爾茨海默病相關認知障礙的治療潛力。

進一步機制研究顯示，3r1 通過激活 CCKBR 的 Gq 通路來上調 α 分泌酶（ADAM10）和鈣信號分子 PLCB4 的表達，以促進長時程增強（LTP），從而發揮神經保護作用，進而揭示了一條全新的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信號軸，發揮著促進神經健康的作用。

該研究的核心發現：

• CCKBR 是阿爾茨海默病的一種可成藥靶點，具有有益的 Gq 偏向性信號轉導作用；

• 不同的信號轉導分子與 CCKBR 結合，并重塑配體口袋以決定信號偏向性；

• 基于結構設計的 3r1，是一種治療阿爾茨海默病的可穿透血腦屏障的 CCKBR 激動劑；

• CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信號通路促進神經健康。

總的來說，這項研究表明，靶向 CCKBR-Gq 信號通路的合成偏向性激動劑對阿爾茨海默病具有治療潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01238-3