Carl June最新論文：IL-9信號增強CAR-T細胞治療實體瘤效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR） T 細胞療法，在血液類癌癥中取得了顯著效果，但對于占據癌癥大多數的實體瘤，由于受到實體瘤的免疫抑制性微環境的限制，其治療效果仍差強人意。

2025 年 11 月 21 日，CAR-T 細胞療法先驅、賓夕法尼亞大學Carl June教授在Immunity期刊發表了題為：IL-9 signaling redirects CAR T cell fate toward CD8+ memory and CD4+ cycling states, enhancing antitumor efficacy 的研究論文。

該研究表明，在CAR-T細胞中共表達IL-9 受體，能夠在抗原壓力下重編程 CAR-T 細胞命運，從而顯著增強其對抗實體瘤的療效。

在這項最新研究中，研究團隊證明，通過共表達白介素-9（IL-9）受體賦予 CAR-T 細胞異位 IL-9 信號轉導，能夠在抗原壓力下重塑 CAR-T 細胞命運，從而增強其對實體瘤的抗腫瘤療效。

在臨床前實體瘤模型中，IL-9 信號 CAR-T 細胞表現出更強的擴增、持久性和腫瘤浸潤能力，從而在顯著低于傳統 CAR-T 細胞療法的劑量下，實現更優的腫瘤控制效果。

進一步單細胞 RNA 測序表明，IL-9 信號轉導在抗原壓力下改變了 CAR-T 細胞的分化方向，使其遠離功能障礙，有利于向 CD8+ T 細胞記憶和效應狀態的多能性轉變，并促進 CD4+ 細胞的增殖狀態。

對轉錄因子通路的分析表明，IL-9 介導的 STAT1 和 STAT4 的激活可能有助于 IL-9 信號 CAR-T 細胞的優越表型，為靶向實體瘤提供了一種有前景的治療策略。

該研究的核心發現：

• 整合 IL-9 信號的工程化 CAR-T 細胞可增對實體瘤的療效；

• IL-9 信號 CD4+ CAR-T 細胞具有增強的 Th1 和增殖表型；

• 單細胞分析表明，IL-9 可使 CD8+ T 細胞的命運偏離功能障礙狀態；

• IL-9 誘導的 STAT1/STAT4 激活有助于提高 CAR-T 細胞的功能。

值得一提的是，Immunity期刊同期發表了來自斯坦福大學醫學院Anusha Kalbasi團隊的題為：IL-9 as a naturally orthogonal cytokine with optimal JAK/STAT signaling for engineered T cell therapy 的研究論文。

細胞因子及其受體，能夠精準調控 T 細胞的功能。利用這一生物學原理在優化抗腫瘤免疫方面具有巨大的潛力。例如，通過給 T 細胞武裝合成的正交 IL-9 受體（o9R），可使其易于植入并實現有效的抗腫瘤功能。

利用野生型 IL-9R 表達低以及高劑量 IL-9 的安全性，該研究表明，與 o9R 相比，經野生型 IL-9R 工程改造的 T 細胞表現出更優的組織浸潤性、干性以及抗腫瘤活性。

這些特征與更強的 JAK/STAT 信號一致，其中包括經典的由 IL-12 驅動的 STAT4 以及 STAT1/3/5。IL-9R T 細胞對近端信號轉導的干擾極為敏感，包括基于結構指導的 JAK/STAT 信號的減弱、增強和再平衡。偏向性的 IL-9R 突變體表明，STAT1 在干細胞樣狀態和效應狀態之間發揮著調節器的作用。

總的來說，該研究確定了 IL-9/IL-9R 是一對天然正交細胞因子-受體組合，其 JAK/STAT 信號轉導特性對于工程化 T 細胞療法而言最為理想。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00475-3

2. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00478-9