中藥單體-醫學2區: 青蒿琥酯增強DUSP1依賴的線粒體完整性以減輕糖尿病腎病的腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由復旦大學浦東醫學中心上海浦東醫院腎內科等研究團隊合作近期發表于Phytotherapy Research(IF6.3）的一篇文章，揭示青蒿琥酯增強DUSP1依賴的線粒體完整性以減輕糖尿病腎病的腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Artesunate Enhances DUSP1-Dependent Mitochondrial Integrity to Mitigate Renal Fibrosis in Diabetic Kidney Disease

腎纖維化是糖尿病腎病（DKD）的標志，目前可用的治療方法療效有限。青蒿琥酯（ART）是一種再利用的抗瘧疾藥物，最近顯示出緩解腎纖維化的潛力。本研究旨在探討ART是否通過雙特異性磷酸酶1（DUSP1）途徑保護線粒體完整性并減輕腎小管上皮細胞（TEC）的纖維化。在DKD患者和db/db小鼠的腎組織中檢測線粒體形態和DUSP1表達。對db/db小鼠施用ART（25mg/kg），以評估其對纖維化、線粒體動力學和炎癥的體內影響。在體外，使用高糖刺激的TEC來評估ART治療后的線粒體功能和纖維化反應。機制研究包括RNA測序、分子對接和遺傳調節（DUSP1敲除和過表達）。在人類DKD樣本和db/db小鼠中觀察到線粒體腫脹、嵴斷裂和TFAM下調，與腎小管間質纖維化有關。ART治療恢復了線粒體結構，減少了纖維化標志物，并在體內抑制了炎性細胞因子。在體外，ART逆轉了高糖誘導的線粒體功能障礙和纖維化信號。從機制上講，ART直接結合并穩定了DUSP1，從而抑制了MAPK信號傳導。DUSP1的敲除消除了ART的保護作用，而DUSP1的過表達模仿了ART的治療作用。值得注意的是，DKD患者的DUSP1表達顯著降低，與更大的纖維化和更差的腎功能有關。ART通過DUSP1穩定和MAPK通路抑制減輕腎纖維化并恢復DKD中的線粒體穩態。這些發現支持ART作為靶向糖尿病腎病線粒體完整性和炎癥的潛在治療劑。

【前言】

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病的主要并發癥之一，盡管血糖控制嚴格，但由于多種致病機制，疾病仍會進展。早期階段以腎小球和濾過膜損傷為特征，但隨著 DKD 進展至中晚期，腎小管萎縮和腎纖維化成為主要表現，最終導致不可逆的腎損傷。在這些晚期階段，血清肌酐水平升高，反映出腎功能顯著下降。在固有腎細胞群中，腎小管上皮細胞（TECs）由于其高線粒體含量，特別容易受到代謝和氧化應激的影響。

腎小管上皮細胞（TECs）中的線粒體功能障礙已成為 DKD 進展的關鍵驅動因素。證據表明，線粒體穩態的破壞，包括線粒體自噬受損、生物合成減少以及分裂-融合動力學失衡，可通過驅動過多的細胞外基質沉積促進腎小管間質纖維化。 DKD 的另一特征是慢性炎癥，這種炎癥通過頻繁與線粒體功能障礙的相互作用，也被認為是腎臟纖維化的關鍵因素。特別是，線粒體功能障礙可啟動先天免疫反應：當受損的線粒體釋放危險信號（如線粒體DNA）時，它們會激活胞質通路如cGAS-sting，從而引發細胞因子釋放和免疫細胞浸潤，最終促進纖維化損傷。同時，受損的TECs與免疫細胞相互作用以激活基質生成的肌成纖維細胞，直接將炎癥與細胞外基質積累聯系起來。

青蒿琥酯（ART）最初從中藥青蒿中分離出來，以其通過抑制瘧原蟲代謝和破壞寄生蟲細胞結構的抗瘧效果而廣為人知。最近的藥理學研究揭示了其額外的特性，如抗炎、抗氧化和抗增殖作用，表明其潛在益處不僅限于瘧疾。特別是，ART通過多種分子機制在多個器官——包括心臟、肝臟和肺——表現出抗纖維化作用。然而，其在 DKD 中的具體靶點和精確的抗纖維化機制仍知之甚少。

【結果部分】

1.DKD 患者腎小管病理學及線粒體功能障礙。

2.青蒿琥酯可恢復db/db小鼠腎小管上皮細胞（TECs）的線粒體功能并改善間質纖維化。

3.ART改善高糖誘導的TECs纖維化及線粒體功能障礙。

4.ART靶向DUSP1以發揮保護作用。

5.DUSP1在 DKD 中表達下調，并與腎功能相關。

6.敲低DUSP1可逆轉抗逆轉錄病毒治療（ART）對睪丸上皮細胞（TECs）的保護作用。

7.在TECs中敲低DUSP1可消除ART對db/db小鼠的腎保護作用。

8.DUSP1在腎小管上皮細胞（TECs）中的過表達可恢復線粒體功能并減輕db/db小鼠的腎纖維化。

【結論與討論】

我們的研究表明，ART通過靶向DUSP1在 DKD 中發揮腎保護作用。這種相互作用恢復了TECs中的線粒體功能并減輕了腎纖維化。此外，數據強調DUSP1作為一個潛在的治療靶點，因其能夠調節線粒體穩態和炎癥過程。未來的研究應在臨床環境中驗證這些臨床前發現，進一步探索DUSP1靶向策略，并評估聯合治療方法以改善 DKD 患者的預后。

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