Nature Neuroscience：李明/肖瀟/朱峰/方貽儒合作揭示雙相情感障礙遺傳特征和細胞機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

雙相情感障礙（bipolar disorder，也叫做雙相障礙）是一種以躁狂與抑郁反復發作為特征的重性精神疾病，全球患病率達 1%–3%，致殘率高，是公共衛生領域的重大挑戰。之前的研究表明，該疾病受遺傳因素主導，遺傳力高達約 80%。然而，長期以來，相關研究多集中于歐洲人群，缺乏對其他族裔的系統分析，限制了對其遺傳結構與致病機制的全面認知。

隨著樣本來源日益多樣化，跨族裔研究在解析復雜精神疾病中的優勢逐步顯現。這類研究不僅能提高風險基因的發現能力，還能提升致病位點的定位精度，對評估遺傳發現的普適性具有重要意義。

2025 年 11 月 25 日，中國科學院昆明動物研究所李明研究員、肖瀟研究員聯合西安交通大學第一附屬醫院朱峰教授和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院方貽儒教授（中國科學院昆明動物研究所張楚祎博士生、李淼博士生，青島精神衛生中心孫平教授，蘇州市廣濟醫院惠李教授，西安交通大學第一附屬醫院高媛博士后，浙江大學醫學院附屬第一醫院楊建中教授為論文共同第一作者），在Nature Neuroscience期刊發表了題為：Trans-ancestry genome-wide analyses of bipolar disorder in East Asian and European populations improve genetic discovery 的研究論文。

研究整合了迄今最大規模的東亞人群雙相障礙遺傳資源，其中包括了來自中國大陸漢族人群的 5164 例患者與 13460 例對照，通過聯合精神病學基因組學聯盟的東亞與歐洲人群數據，利用近 9 萬例患者與 96 萬名健康對照的樣本，首次系統完成了“歐洲–東亞”跨族裔比較與整合分析。

研究發現，雙相障礙在東亞與歐洲人群中的遺傳效應高度相關（相關性達 0.86），表明其核心遺傳機制在不同族裔間相對保守。通過跨族裔薈萃分析，研究團隊共鑒定出 93 個顯著相關的遺傳風險位點，其中 23 個為全新發現。研究團隊進一步結合大規模單細胞轉錄組數據與 GWAS 結果，揭示雙相障礙的遺傳風險具有發育時序與細胞類型特異性：胎兒期風險主要富集于大腦皮層 GABA 能中間神經元，而出生后則更多集中于皮層深層的興奮性神經元。此外，在杏仁核、紋狀體及海馬等關鍵皮層下腦區，多種中間神經元（例如 CGE 來源中間神經元與中型多棘神經元）也顯著富集了遺傳信號，提示不同發育階段、不同腦區的中間神經元均在疾病發生中發揮著關鍵作用。

研究團隊構建了多維度基因優先級評估框架，篩選出 39 個高可信度風險基因，其中 15 個在患者腦組織中呈現表達異常。藥物靶點分析顯示，22 個基因編碼的蛋白為現有精神類藥物（例如抗精神病藥、抗癲癇藥、麻醉藥）及其他疾病藥物（例如部分降壓藥）的作用靶點，或具備小分子藥物開發潛力，為藥物重定位與新藥研發提供了關鍵線索。

總的來說，該研究通過跨族裔大樣本整合，不僅拓展了對雙相障礙遺傳結構的理解，還首次系統揭示了風險基因在發育時序與細胞類型層面的作用模式，為后續機制解析及精準治療策略開發奠定了科學基礎。研究團隊指出，擴大歐美以外人群的遺傳研究規模，將是全面揭示復雜精神疾病共性與族群特異性機制的關鍵。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02147-2