中藥1區(qū)TOP: 揭示醫(yī)院制劑[柴黃益腎顆粒]通過上調(diào)PRDX5/TFAM軸改善線粒體穩(wěn)態(tài)而抑制CKD腎纖維化機(jī)制

【寫在前面】：本期推薦的是由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心、西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院、北京中日友好醫(yī)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示柴黃益腎顆粒通過上調(diào)PRDX5/TFAM軸改善線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制CKD腎纖維化。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Chaihuang Yishen Granule ameliorates mitochondrial homeostasis by upregulating PRDX5/TFAM axis to inhibit renal fibrosis in CKD

背景

柴黃益腎顆粒（CHYS）已被臨床證明對(duì)治療慢性腎病（CKD）有效，但其潛在的分子機(jī)制在很大程度上仍未得到探索。

目的

探索CHYS緩解CKD的創(chuàng)新機(jī)制，重點(diǎn)研究其在調(diào)節(jié)PRDX5/TFAM介導(dǎo)的腎細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)中的作用。

方法

本研究通過單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）和腺嘌呤（Ade）飲食建立CKD小鼠模型。治療干預(yù)通過灌胃給予CHYS，劑量為3.8g/kg（低劑量）和7.6g/kg（高劑量）。通過腎功能、腎組織結(jié)構(gòu)、腎纖維化和線粒體功能障礙標(biāo)志物的變化來評(píng)估CHYS對(duì)CKD的改善作用。叔丁基過氧化氫（t-BHP）誘導(dǎo)的TCMK1細(xì)胞氧化應(yīng)激用于模擬線粒體功能障礙誘導(dǎo)的CKD腎纖維化。

結(jié)果

CHYS顯著改善腎功能，減輕纖維化，同時(shí)恢復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，在CKD患者和小鼠模型中顯著降低的PRDX5表達(dá)在CHYS治療后顯著上調(diào)。同時(shí)，我們證明超聲微泡介導(dǎo)的PRDX5原位過表達(dá)在UUO模型中具有相當(dāng)大的腎臟保護(hù)作用。體外數(shù)據(jù)顯示，CHYS能有效防止t-BHP誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞mtDNA泄漏，保持線粒體功能和穩(wěn)定性，這一作用受到PRDX5敲除的影響。此外，我們的蛋白質(zhì)結(jié)合檢測(cè)揭示了PRDX5和TFAM之間以前未報(bào)道的相互作用，TFAM敲除逆轉(zhuǎn)了通過PRDX5過表達(dá)和CHYS干預(yù)實(shí)現(xiàn)的線粒體功能和纖維化改善。

結(jié)論

這些發(fā)現(xiàn)為CHYS的作用機(jī)制提供了開創(chuàng)性的視角。CHYS通過上調(diào)PRDX5增強(qiáng)TFAM激活，抵消ROS誘導(dǎo)的線粒體損傷，恢復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)，緩解CKD腎纖維化的進(jìn)展，突顯了CHYS在線粒體相關(guān)腎臟病理中的創(chuàng)新治療潛力。

圖文摘要

【前言】

慢性腎病（CKD）是一種常見的慢性難治性疾病。目前，全世界有近7億人患有慢性腎病，其特點(diǎn)是死亡率高，而且每年都在上升。自1990年以來，CKD全因死亡率在全球范圍內(nèi)增加了41.5%。目前，CKD治療只能部分延緩疾病進(jìn)展，因此有必要探索更安全、更有效的治療方案。腎間質(zhì)纖維化是CKD中一種常見的病理過程，由各種腎臟疾病引起，能夠造成不可逆的損傷。因此，抗纖維化治療在延緩CKD進(jìn)展方面起著至關(guān)重要的作用。

柴黃益腎顆粒（CHYS）是北京中日友好醫(yī)院利用中醫(yī)理論和臨床專業(yè)知識(shí)設(shè)計(jì)的中藥顆粒復(fù)方制劑。臨床上，它們被用于慢性腎臟病的管理，并已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局作為新型中藥的臨床研究批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2008L00374）。先前的研究已經(jīng)證明了它們通過減輕蛋白尿和調(diào)節(jié)TGF/Smad3信號(hào)通路來提供對(duì)糖尿病腎病的腎臟保護(hù)的有效性。盡管如此，CHYS對(duì)慢性腎病腎纖維化影響的具體機(jī)制仍有待闡明。

本研究旨在探討CHYS對(duì)CKD患者腎ROS和腎線粒體穩(wěn)態(tài)的特異性影響及其潛在機(jī)制。UUO和腺嘌呤（Ade）小鼠模型用于模擬CKD的體內(nèi)病理，而叔丁基過氧化氫（t-BHP）誘導(dǎo)的細(xì)胞模型用于復(fù)制體外ROS異常升高引起的氧化應(yīng)激模型。通過研究CHYS對(duì)腎功能、線粒體功能、PRDX5和TFAM的影響，闡明了CHYS改善CKD腎纖維化的具體藥理學(xué)機(jī)制，為CHYS在改善CKD方面的理論基礎(chǔ)提供了更有利的證據(jù)。

【結(jié)果部分】

1.通過LC-MS/MS分析的 CHYS 樣品的基峰離子色譜圖。

2.CHYS 改善 UUO 小鼠的腎組織結(jié)構(gòu)并減少纖維化。

3.CHYS 改善Ade小鼠的腎功能和纖維化。

4.CHYS 可改善 UUO 小鼠ROS的異常增加和線粒體損傷。

5.CHYS 減輕ROS誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞線粒體損傷和纖維化。

6.在慢性腎臟病（CKD）患者的腎臟中檢測(cè)到PRDX5減少和線粒體活性氧（mtROS）增加。

7.CHYS 上調(diào)CKD小鼠腎臟和t-BHP刺激的TCMK1細(xì)胞中PRDX5的表達(dá)。

8.UUO 小鼠腎臟中PRDX5的過度表達(dá)抑制纖維化和ROS，恢復(fù)線粒體功能。

9.CHYS 通過激活PRDX5的表達(dá)，改善腎臟線粒體功能和纖維化。

10.CHYS 給藥上調(diào)PRDX5促進(jìn) TFAM 活性。

11.CHYS 與PRDX5結(jié)合的活性成分預(yù)測(cè)。

12.示意圖闡明了 CHYS 改善CKD中線粒體穩(wěn)態(tài)和抑制腎纖維化的機(jī)制。

【結(jié)論與討論】

總之，我們提出 CHYS 通過上調(diào) PRDX5 和增加 TFAM 表達(dá)，對(duì) ROS 損傷的線粒體功能產(chǎn)生保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì) CHYS 治療 CKD 機(jī)制的理解，還拓寬了其應(yīng)用范圍，為 CKD 提供了新的治療選擇。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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