諾華再下一城

近日，諾華宣布美國FDA已批準Itvisma（Onasemnogene abeparvovec，OAV101注射液，Zolgensma）用于治療兩歲及以上、患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）且經確診攜帶SMN1基因突變的兒童、青少年和成人，諾華聲稱：這是第一個也是唯一一個可用于這一廣泛人群的基因替代療法。

值得一提的是，其靜脈注射劑Zolgensma在2024年的銷售額為12.14億美元，在商業化受阻（價格高昂，單劑約210萬美元）、生產受限、適應癥狹窄的重重困境下，依然穩穩加入重磅炸彈藥物“俱樂部”。

SMA治療江湖，要變天了。

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再下一城

諾華Onasemnogene abeparvovec鞘內制劑（Itvisma）在III期STEER研究中的成功，標志著SMA基因療法從嬰幼兒向全年齡段治療的關鍵跨越。該研究的臨床數據不僅支撐了2歲及以上人群的注冊路徑，更在基因治療領域樹立了循證醫學新標桿。

STEER研究（NCT05089656）采用隨機、雙盲、假操作對照設計，入組125例初治2型SMA患者（年齡2-18歲，含中國患者20例），按2:1比例分配至OAV101鞘內注射組與假手術組。假手術操作包括皮膚標記、穿刺動作但僅注射生理鹽水，以最大程度模擬真實治療場景，實現盲法完整性。

主要終點結果顯示，OAV101組治療12個月后HFMSE評分較基線提高2.39分，假手術組提高0.51分，組間差異1.88分（p=0.0074），達到統計學顯著性。

安全性數據是STEER研究最具轉化價值的部分。結果顯示，OAV101組與假手術組的總體不良事件（AE）及嚴重不良事件（SAE）發生率無統計學差異，未報告死亡事件，未發現新的安全信號。

值得一提的是，其關鍵不良事件譜與以往靜脈輸注制劑形成鮮明對比：

• 局部反應為主：頭痛、背痛、穿刺部位反應等，均為腰椎穿刺操作相關，預期可控。

• 全身性AE譜類似普通感染：上呼吸道感染、發熱、嘔吐等，發生率與對照組相當，提示無系統性免疫風暴風險。

• 無肝臟毒性信號：靜脈輸注Zolgensma需伴隨高劑量糖皮質激素管理肝酶升高，而鞘內給藥繞過首過消除與全身暴露，肝毒性風險理論上趨近于零。

該安全性結果直接回應了支付方與臨床醫生對基因治療長期安全性的核心關切。鞘內注射不僅提升了顱內藥物濃度（靶向遞送），更通過劑量銳減優化了風險獲益比，為全年齡段推廣鋪平道路。

Onasemnogene abeparvovec研發歷程

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

總體來看，STEER研究以1.88分的HFMSE改善和穩健的安全性，為Zolgensma擴齡提供了循證證據。其核心價值在于通過給藥技術創新（鞘內注射）破解了年齡與體重的雙重限制，使基因療法從嬰幼兒專屬拓展至全生命周期。盡管長期數據待補充，但該研究已足以動搖SMA治療現有格局。

此外，Itvisma（OAV101鞘內注射液）的獲批，標志著SMA基因治療遞送策略的轉變。與Zolgensma的靜脈輸注路徑不同，鞘內注射通過腰椎穿刺將AAV9載體直接注入蛛網膜下腔，實現中樞神經系統的隔室化遞送。這一技術解決了靜脈給藥的核心瓶頸——血腦屏障的被動擴散限制。

靜脈輸注時，AAV9需以體重依賴性劑量全身循環，僅少數能穿透BBB，導致病毒載體利用度較低。而鞘內遞送使藥物直接進入腦脊液（CSF），沿脊髓中央管向顱腔彌散，通過腦膜淋巴引流與血管周圍間隙實現快速分布于脊髓前角運動神經元。

值得一提的是，盡管腰椎穿刺是神經科常規操作，Itvisma的鞘內遞送仍需標準化流程以確保重復性與安全性。

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三強爭霸

目前，脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療市場已形成諾華、渤健、羅氏三足鼎立格局，市場分化顯著，2024年，羅氏Evrysdi以18%增速領跑至18億美元，渤健Spinraza與諾華Zolgensma分別下滑10%和11%至16億與12億美元。

這一格局折射出基因療法、反義寡核苷酸（ASO）、小分子剪接修飾劑三種技術路徑在療效、可及性與經濟性上的深層博弈。

渤健Spinraza：先發優勢的“專利懸崖”困局

Spinraza作為全球首款SMA精準靶向藥物，2016年上市以來憑借獨占期構建了深度市場滲透，但其增長動能已觸及天花板。

其核心專利2024-2025年屆滿，部分藥企已啟動生物類似藥臨床。參照歐美市場經驗，生物類似藥上市后將引發40-60%價格降幅，Spinraza在成熟市場利潤將被迅速侵蝕。盡管渤健通過DEVOTE研究探索高劑量方案試圖延長生命周期，但在缺乏頭對頭優效證據下，支付方轉換意愿有限，更多是防御性策略。

羅氏Evrysdi：口服便利性的“降維競爭”

Evrysdi 2020年上市，2024年銷售額達18.04億美元，同比增長18%，成功登頂SMA市場。其逆襲核心在于給藥便利性重構了治療決策權重。其非冷藏、非注射特性使其在下沉市場與家庭用藥場景具備不可替代性，規避了Spinraza的穿刺風險與Zolgensma的天價沖擊。

目前，羅氏正推進Evrysdi+GYM329（肌肉靶向藥）聯合療法，探索SMN蛋白上調+肌生長抑制通路抑制的雙重機制。若II/III期數據陽性，將構建“口服+注射”序貫生態，深度鎖定患者并抬高仿制壁壘。

諾華Zolgensma/Itvisma：基因療法的“價值實現”關鍵期

Zolgensma2024年銷售額12億美元，同比下滑11%。但隨著Itvisma（鞘內制劑）將適應癥拓展后，潛在患者池顯著擴大。更關鍵的是，鞘內給藥使病毒載體劑量從體重依賴轉為固定劑量，理論上可降低生產成本，為定價調整創造空間。若能將單價顯著降低，并推動“治愈性療法”醫保專項預算進度，其市場拐點將顯現。

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結語

諾華Itvisma的獲批，撕開了SMA治療的年齡枷鎖。從STEER研究的1.88分HFMSE改善，到鞘內注射的安全重構，讓基因療法站上了全生命周期的舞臺。它不再只是幸運兒的專利，而是患者真實可觸的選項。

參考來源：

1.藥智數據-全球藥物分析系統

2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-itvisma-only-gene-replacement-therapy-children-two-years-and-older-teens-and-adults-spinal-muscular-atrophy-sma

3.https://rcastoragev2.blob.core.windows.net/ba49efbc1276043c3cade226aa86d316/PMC9229021.pdf

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