Nature頭條：AlphaFold2問世五周年！榮獲諾獎，預測數億蛋白結構，它改變了科學研究

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

日前，國際頂尖學術期刊Nature在其官網頭條報道了 AlphaFold2 誕生這 5 年對科學的變革——自 2020 年問世以來，谷歌 DeepMind 推出的的這一改變游戲規則的 AI 工具已幫助世界各地的研究人員預測了數億種蛋白質的三維結構【1】。

2020 年 11 月底，谷歌旗下公司DeepMind推出了AlphaFold2，這是一款用于預測蛋白質三維結構的人工智能（AI）模型，其能夠僅根據蛋白質的氨基酸序列就精準預測出蛋白質的三維結構。實際上，其上一代版本于 2018 年發布，但預測準確率有限，并未獲得多少關注。

2021 年 7 月，DeepMind團隊在Nature期刊發表論文，公布了 AlphaFold2 的開源代碼，并發表了完整方法論，詳盡細致說明了 AlphaFold2 是如何做到精確預測蛋白質三維結構的【2】。

如今，問世五年的AlphaFold2變革了科學研究的游戲規則，幫助世界各地的研究人員預測了地球上各種生命的數億種蛋白質的三維結構，帶來了結構生物學的第二次復興。

維也納大學的Andrea Pauli一直在探究精子和卵子是如何結合在一起的。2018 年，她的團隊在斑馬魚的卵子表面發現了一種名為“Bouncer”的蛋白質，該蛋白對于受精至關重要，但他們一直難以證明 Bouncer 是如何識別精子的。

就在此時，第一代的AlphaFold誕生了，2020 年，第二代的AlphaFold2誕生，2021 年 10 月，DeepMind 團隊進一步推出了用于預測蛋白-蛋白復合物的結構和相互作用的AlphaFold-Multimer。

Andrea Pauli團隊利用AlphaFold-Multimer發現了在精子和卵子結合中發揮關鍵的“媒人”作用的三種蛋白質——TMEM81、IZUMO1和SPACA6，沒有這三種蛋白質，從魚類到哺乳動物的有性繁殖可能會陷入死胡同。這一發現也顛覆了之前的觀點，之前認為只需要兩種蛋白質（一種在卵子上，另一種在精子上）就足以確保受精。而這一發現表明，受精作用比之前認為的要更加復雜，并不是“一把鑰匙開一把鎖”的舊觀點了。

該研究以：A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates 為題，于 2024 年 10 月 17 日發表在了國際頂尖學術期刊Cell上【3】。

該研究表明，TMEM81是在魚類和小鼠中必需的雄性生育因子，它與IZUMO1和SPACA6這兩個之前已知的雄性生育因子相互作用，形成一個蛋白質復合物——TMEM81-IZUMO1-SPACA6，該蛋白質復合物分別與哺乳動物卵子上的JUNO蛋白或魚類卵子上的Bouncer蛋白結合，從而連接精子和卵子膜，介導精子-卵子的結合。

對于Andrea Pauli而言，AlphaFold 為他們照亮了一條原本可能永遠都找不到的道路。她表示，AlphaFold 加快了發現的速度，如今，我們每個項目都會用到它。

如今，這篇描述AlphaFold2的Nature論文已獲得接近 4 萬次引用。與同時期的許多其他被大量引用的生命科學和醫學領域的論文不同，研究人員對 AlphaFold 的興趣似乎并未減退。

AlphaFold2 不僅得到了全世界科學家的廣泛使用，更為它的開發者John Jumper和Demis Hassabis贏得了獲得了 2024 年諾貝爾化學獎。

研究人員認為，AlphaFold2 能夠在全世界迅速產生影響，部分原因在于其易用性。DeepMind 向科學家們免費提供了底層代碼和其他參數，很快科學家們就能夠自行大規模運行該系統。

據統計，全世界有 190 多個國家的約 330 萬用戶（其中超過 100 萬用戶來自低收入和中等收入國家）訪問了由歐洲分子生物學實驗室-歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）托管的AlphaFold 數據庫（AFDB），該數據庫包含超過2.4 億個蛋白質結構預測結果，涵蓋了地球上幾乎所有已知的蛋白質。

AlphaFold 影響最為顯著的領域似乎是結構生物學。本周發布的報告顯示，與未使用 AlphaFold 的結構生物學研究人員相比，使用該工具的研究人員向蛋白質數據庫（PDB）提交的蛋白質結構數量高出約 50%。此外，使用 AlphaFold2 的研究人員向 PDB 提交蛋白質結構的數量也高于那些采用人工智能、結構生物學及蛋白質結構預測領域其他前沿方法的研究人員。

John Jumper表示，他特別欣慰的是，使用 PDB 數據訓練的 AlphaFold2 在推斷蛋白質結構方面發揮了巨大作用。預測出的結構有助于研究人員理解 X 射線晶體學和冷凍電鏡產生的原始數據。很高興 AlphaFold2 能幫助那些為我們提供數據的人。

另一個受到 AlphaFold 影響的領域是計算生物學。如果你去參加計算生物學領域的學術會議，你會發現，幾乎每場報告都會提到 AlphaFold，其在包括 AI 輔助藥物發現和 AI 蛋白質設計在內的計算密集型領域都有很好的應用。

在 AlphaFold2 發布后的幾周到幾個月時間里，從事蛋白質結構預測研究的研究人員經歷了一場“存在危機”，他們一度感覺自己的主要目標已被解決。然而，AlphaFold 卻很快開辟了新的研究方向——AI 蛋白質設計，并帶來了新的關注和資金投入。計算生物學家不但沒有被取代，現在反而可能是做計算生物學家的好時機。

此外，直接引用 AlphaFold2 或使用其預測的蛋白質數據庫的科學家數量只是該工具影響力的一部分。對于 AlphaFold2 相關研究的更廣泛分析顯示，已有超過 20 萬項研究直接或間接使用了 AlphaFold，涉及近 80 萬名科學家的工作。

John Jumper表示，將 AlphaFold 的生物學洞見轉化為實際應用（比如藥物研發），還需要時間。2024 年發布的AlphaFold3更有助于藥物發現，它能夠預測潛在療法與蛋白質的相互作用，但幕后還有很多工作要做。實際上，AlphaFold2已經開始幫助研究人員解開疾病的生物學機制，確信將會有病人因 AlphaFold2 帶來的藥物或療法而治愈出院。

1. https://www.nature.com/articles/d41586-025-03886-9

2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6