首次！中山大學宋爾衛團隊合作最新Lancet子刊（IF=36）

抗血管生成抑制劑的加入有可能增強聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的療效；然而，它們用于乳腺癌的臨床證據很少。FABULOUS研究評估了fuzuloparib（一種口服PARP抑制劑）聯合或不聯合阿帕替尼（一種口服血管生成抑制劑）治療乳腺癌。

2025年12月，中山大學宋爾衛團隊在Lancet Oncology（IF=36）在線發表題為“Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial”的研究論文，該研究發現與化療相比，Fuzuloparib單藥治療或與阿帕替尼聯合治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴胚系BRCA1/2突變患者的無進展生存期有統計學顯著改善，成為新的治療選擇。據了解，這是第一個驗證PARP抑制劑單獨或聯合抗血管生成藥物在中國患者群體中比化療潛在優勢的3期研究。

HER2（也稱為ERBB2）陰性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的80%，其中包括三陰性乳腺癌（10%）和激素受體陽性乳腺癌（70%）。大約10%的HER2陰性乳腺癌攜帶BRCA1或BRCA2的胚系突變。BRCA1和BRCA2通過同源重組修復過程在細胞DNA損傷應答中起關鍵作用。這些基因的功能缺失突變導致DNA雙鏈斷裂修復機制的缺陷。因此，BRCA突變攜帶者高度依賴單鏈斷裂修復途徑，對聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑敏感。

OlympiAD和EMBRACA3期研究表明，在治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴胚系BRCA突變的無進展生存期中，PARP抑制劑單藥治療（奧拉帕尼和塔拉唑帕尼）優于化療；然而，在這些研究中沒有發現總體生存獲益。此外，盡管olaparib和talazoparib已經被美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準用于HER2陰性轉移性乳腺癌，但兩者都尚未在中國獲得批準，而fuzuloparib最近才在中國獲得批準。

臨床前研究表明，抗血管生成藥物與PARP抑制劑聯合使用可能具有協同效應或疊加效應。抗血管生成治療可誘導同源重組修復基因下調，如BRCA1和BRCA2。此外，它可以使腫瘤血管系統正常化，從而促進其他治療藥物（如化療藥物和抗PD-1抑制劑）在腫瘤中的滲透。幾項試驗也顯示了這種聯合治療方法對婦科癌癥的臨床益處。然而，在乳腺癌中支持這種策略的臨床證據很少。

Fuzuloparib是一種口服PARP1和PARP2抑制劑，在臨床前模型中顯示幾乎完全抑制poly （ADP-核糖）的形成。Apatinib是一種高選擇性VEGFR2靶向酪氨酸激酶抑制劑。在之前的一項1期研究中，晚期卵巢癌或三陰性乳腺癌患者可以耐受fuzuloparib 100 mg每日2次+阿帕替尼500 mg每日1次。因此，研究人員進行了這項隨機3期研究，以評估fuzuloparib聯合或不聯合阿帕替尼與化療相比治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴種系BRCA1/2突變。據研究人員所知，這是第一個驗證PARP抑制劑單獨或聯合抗血管生成藥物在中國患者群體中比化療潛在優勢的3期研究。

FABULOUS是一項開放標簽、隨機、在中國40個地點進行的3期試驗。符合條件的患者為年齡為18-75歲的女性，HER2陰性轉移性乳腺癌伴有害或疑似有害胚系BRCA1或BRCA2 （BRCA1/2）突變，東部腫瘤合作組表現狀態為0或1。患者被隨機分配（1:1:1）接受口服fuzuloparib 100mg，每日2次+口服阿帕替尼500mg，每日1次，口服fuzuloparib 150mg，每日2次，或接受醫生選擇的化療（口服卡培他濱1000 - 1250mg /m2，每日2次，每21天周期的第1-14天或靜脈注射vinorelbine 25 - 30mg /m2，每21天周期的第1天和第8天）。

Kaplan-Meier估計的無進展生存期(A)和總生存期(B)（圖源自Lancet Oncology）

隨機化通過集中式交互式網絡反應系統進行，采用塊隨機化（塊大小為6），按既往轉移性疾病化療方案的數量、激素受體狀態和既往使用鉑類治療進行分層。主要終點是根據盲法獨立中心評價（BICR）的無進展生存期。在此，研究人員報告了預先指定的中期分析結果。在意向治療人群中評估療效。對接受至少一劑研究藥物的患者的安全性進行了分析。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT04296370）。招募和隨訪正在進行中，以達到目標樣本量并獲得長期療效和安全性數據。

在2020年10月12日至2023年12月13日期間，203名符合條件的患者入組，并被分配接受fuzuloparib-apatinib （n=70）、fuzuloparib （n=67）或化療（n=66）。191例（94%）為漢族，12例（6%）為其他民族。在目前的中期分析中，從隨機化到截止日期的中位時間為24.2個月（IQR 13.2-31.8）。fuzuloparib-apatinib組每BICR的中位無進展生存期為11.0個月（95% CI為8.4 - 13.1），fuzuloparib組為6.7個月（4.2 - 7.6），化療組為3.0個月（1.6 - 5.3）。

與化療相比，fuzuloparib-apatinib組（HR 0.27 [95% CI 0.17 - 0.43]；單側p< 0.0001）或fuzuloparib單獨組（HR 0.49 [0.32 - 0.75]; p= 0.0004]）無進展生存期明顯延長。此外，fuzuloparib-apatinib組的無進展生存期明顯長于fuzuloparib （0.60 [0.40 - 0.91]; p= 0.0079）。fuzuloparib-apatinib組最常見的3-4級治療相關不良事件是中性粒細胞計數減少（9例[13%]）和高血壓（9例[13%]）；fuzuloparib組貧血（25例[37%]）和中性粒細胞計數降低（14例[21%]）；化療組中性粒細胞計數下降（14[24%]），白細胞計數下降（11[19%]）。在fuzuloparib-apatinib組、fuzuloparib組和化療組中，分別有9例（13%）、12例（18%）和8例（14%）患者發生了嚴重的治療相關不良事件。fuzuloparib-apatinib組和化療組中沒有治療相關的死亡，fuzuloparib組中有1例（1%）患者死于治療相關的不良事件（感染性休克）。

總之，該研究發現與化療相比，Fuzuloparib單藥治療或與阿帕替尼聯合治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴種系BRCA1/2突變患者的無進展生存期有統計學顯著改善，成為新的治療選擇。

參考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00523-6/abstract