Cell?|?王亞秋等揭示全新線粒體氧化驅動的細胞死亡方式-mitoxyperilysis

細胞代謝穩態對于細胞與機體的生存至關重要，因此在疾病防控中具有核心地位。先天免疫信號的激活常伴隨代謝通路的紊亂；糖酵解或氧化磷酸化受損均可觸發炎性小體的激活及炎性細胞死亡。這類代謝 - 免疫失衡廣泛存在于感染、炎癥性疾病以及腫瘤中。在這些情況下，線粒體功能障礙往往隨之發生，并導致氧化應激水平升高，而氧化應激是多種細胞死亡形式與疾病發生的重要驅動力。氧化應激不僅參與非裂解性的細胞凋亡，也參與焦亡、程序性壞死、鐵死亡和 PANoptosis 等炎性細胞死亡途徑，同時也可對蛋白質、脂質和 DNA 等關鍵細胞成分的氧化損傷。盡管已有研究揭示代謝紊亂、先天免疫與氧化損傷之間的緊密聯系，但線粒體功能失衡和氧化應激如何在這類背景下破壞細胞膜完整性、引發細胞死亡仍不清楚。

2025年11月28日 ， 美國 St. Jude Children's Research Hospital王亞秋和Thirumala-Devi Kanneganti團隊 在Cell發表論文：Innate Immune and Metabolic Signals Induce Mitochondria-Dependent Membrane Lysis via Mitoxyperiosis。 該 研究發現了一種由先天免疫信號與代謝破壞( innate immune activation and metabolic disruption,IIAMD)共同誘導的全新裂解性細胞死亡機制，該死亡獨立于細胞凋亡，也不同于已報道的細胞焦亡、程序性壞死、PANoptosis、鐵死亡及氧死亡（Oxeiptosis ）。研究發現在 IIAMD 條件下，受到 B AX/BAK1/BID 介導氧化應激的線粒體會與細胞質膜保持持續接觸，從而引發局部的氧化性膜損傷，作者將這一早期損傷過程命名為mitoxyperiosis。隨后發生的膜裂解及細胞死亡過程則被命名為mitoxyperilysis。 進一步機制研究揭示，mTORC2是這一細胞死亡途徑的調控因子。抑制 mTOR 可以恢復細胞骨架動力學，促進片足（ lamellipodia ）重新收縮，使線粒體從質膜邊緣撤離，從而保護膜完整性。在小鼠腫瘤模型中，誘導該通路可通過 mTOR 依賴性機制顯著促進腫瘤縮小。

作者首先發現， IIAMD 條件可以 強力誘導炎性細胞死亡 。單獨的碳源饑餓或免疫刺激均不足以致死，但兩者協同會觸發巨噬細胞膜裂解、 LDH/HMGB1 釋放，并激活 NLRP3 炎性小體及不依賴 GSDMD的 IL-1β 、 IL-18 分泌。補充碳源可阻斷死亡，而缺失各自配體的 TLR 或 MyD88 則顯著保護細胞，揭示 IIAMD 依賴 TLR-MyD88 信號驅動炎性裂解性死亡。進一步研究排除了凋亡，焦亡，程序性壞死， 鐵死亡等一系列已知死亡通路，代謝組學顯示 I IAMD 會 顯著消耗谷胱甘肽（GSH）并誘導強烈氧化應激， 抗氧化劑 NAC 可顯著降低氧化應激并阻斷死亡，證實 氧化應激是關鍵驅動因素 。為了探究氧化應激究竟如何導致細胞死亡（細胞膜損傷），作者應用活細胞成像觀察到在 IIAMD 條件下，氧化損傷的線粒體會長期貼附質膜，導致質膜局部氧化損傷，最終引發膜破裂和細胞裂解。

作者進一步發現 IIAMD 觸發的線粒體氧化驅動裂解性細胞死亡（ mitoxyperilysis ）由 mTORC2， 而非 mTORC1 調控。 RNA-seq 顯示 mTOR 通路在 IIAMD 條件下顯著上調，小分子篩選表明 mTOR C1/2 激酶抑制劑能阻斷細胞死亡；進一步敲降分析確認 Rictor（mTORC2 組分）是該死亡途徑的關鍵因子 ，而 Rptor （ mTORC1 ） 并不參與。機制研究表明， mTOR 的抑制并不會降低氧化應激水平，而會活化 細胞骨架與片足（lamellipodia）活動 ，從而形成質膜對線粒體的 “ 推離 ” 過程，使氧化損傷的線粒體無法長期貼附質膜，從而保護細胞膜完整性。片足與細胞膜動態由 RhoA 等 Rho-GTPases 控制，而 IIAMD 明顯降低 RhoA 活性； mTOR 抑制則部分恢復該活性。高分辨 tauSTED 成像顯示，在 LPS + CS 條件下，線粒體緊貼細胞邊緣且幾乎無 F-actin 包覆；但加入 Torin-1 后，細胞生成富含致密 F-actin 的片足，將突出膜外的線粒體 “ 圍住 ” 。 mTOR 是允許線粒體 - 膜異常接觸并驅動 mitoxyperilysis 的核心開關。

IIAMD 不僅在體外誘導 mitoxyperilysis ，也會在體內驅動炎性組織損傷與死亡。小鼠在禁食條件下接受 LPS 刺激會出現更高的死亡率與肝損傷，而抑制 mTOR 顯著降低死亡率，提示 mTOR 依賴的 mitoxyperilysis 是 IIAMD 致死的核心機制 。值得注意的是，禁食可使 Gsdmd ? / ? 小鼠重新變得對 LPS 致死敏感，說明該途徑可以獨立于經典的 GSDMD 依賴性細胞焦亡而發生。在腫瘤模型中，體內共刺激（腫瘤內低劑量 LPS 注射 + 禁食）顯著降低瘤內葡萄糖和 TCA 代謝物水平，并誘導腫瘤縮小和大片壞死，而抑制 mTOR 或敲除 Rictor 均削弱治療效果。進一步檢測發現 RhoA 活性下降及膜鄰近線粒體損傷，與體外的 mitoxyperiosis 特征吻合。上述結果表明， mitoxyperilysis可 以 作為潛在策略 用來殺 傷腫瘤細胞 。

綜上所述，作者定義了一種全新的細胞死亡模式——mitoxyperilysis。在先天免疫激活與代謝破壞（IIAMD）條件下，線粒體在mTOR 的許可作用下長期貼附質膜，導致接觸點局部氧化損傷累積，最終引發膜破裂與細胞裂解。mTOR 抑制可恢復片足活動，將線粒體從膜邊緣 “ 推離 ” 并保護膜完整性。氧化應激會出現在很多的生理條件下，這項研究首次揭示了氧化應激的空間調控在細胞死亡中的重要性。這種新的死亡方式也可被利用于腫瘤治療。事實上，細菌內毒素注射（例如飽受爭議的 Coley’s toxin ）和禁食療法均已分別應用在了癌癥治療上，但是效果并不理想，這項研究提出了將兩者的結合的可能。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01251-6

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