JCB丨揭示了同型半胱氨酸累積直接損害溶酶體功能的分子機制

溶酶體作為細胞中重要的分解代謝細胞器，既負責降解回收細胞內外的物質，又通過感知營養狀態維持代謝穩態。其功能障礙與多種代謝性疾病密切相關。其中，同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，簡稱HHcy）是一種常見的代謝紊亂。血液中的同型半胱氨酸累積，常由遺傳因素、營養缺乏、疾病或不良生活習慣引起，并與心血管疾病、神經退行性疾病等相關。然而，代謝中間產物的異常積累如何導致溶酶體受損，以及受損溶酶體如何推動疾病進展，仍缺乏明確機制。

近日，首都醫科大學附屬北京兒童醫院/國家兒童醫學中心楊崇林團隊與云南大學生命科學中心楊玫課題組在Journal of Cell Biology發表題為Homocysteine disrupts lysosomal function by V-ATPase inhibition的研究論文。研究團隊利用秀麗隱桿線蟲（C. elegans）進行非偏好性的遺傳篩選，首次揭示了同型半胱氨酸（Hcy, 又稱高半胱氨酸）累積直接損害溶酶體功能的分子機制，并在小鼠模型中得到驗證，揭示了溶酶體功能障礙在同型半胱氨酸血癥中的關鍵致病作用。

研究人員發現，秀麗隱桿線蟲的cbs-1基因缺失會導致溶酶體異常增大和功能障礙，并伴隨多種未消化底物的積聚及嚴重的膜損傷。結合遺傳學分析、代謝物分析與膳食調控實驗，證實cbs-1缺失引起的同型半胱氨酸異常積累是導致線蟲溶酶體功能障礙與發育缺陷的直接原因。研究人員進一步發現，Hcy能結合并修飾溶酶體膜上的V-ATPase復合體的VHA-12與VHA-13亞基，抑制其水解ATP的活性，從而破壞溶酶體的酸化環境，呈現溶酶體貯積癥的典型病理特征。最后，研究人員在Cbs 敲除小鼠模型中也觀察到Hcy異常累積的表型，并在多個器官中觀察到類似溶酶體儲積癥的溶酶體功能障礙和結構損傷。

該研究揭示了氨基酸代謝中間物-同型半胱氨酸損傷溶酶體的分子機制，并揭示了溶酶體功能障礙在高同型半胱氨酸血癥及相關代謝性疾病中的關鍵致病作用，為理解這些危及生命的代謝疾病的發生和發展機制以及潛在治療策略提供了重要啟示。

Hcy通過修飾v-ATPase誘發溶酶體功能障礙模式圖。（Yang et al., JCB, 2025）

首都醫科大學附屬北京兒童醫院/國家兒童醫學中心楊崇林教授及云南大學生命科學研究中心楊玫研究員為本文通訊作者，云南大學博士研究生楊揚（現首都醫科大學附屬北京兒童醫院博士后）、孔前進和劉朝蓮為共同第一作者，云南大學生命科學中心電鏡平臺李美嬌和王鑫提供了電鏡支持，云南大學生命科學研究中心李莎蘭、Leonard Krall研究員、武旭娜研究員提供了同型半胱氨酸修飾的質譜分析幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202503081

制版人： 十一

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