Cell Rep |?魏偉團隊揭示TREX1通過調控內吞作用介導腸道細胞病毒感染與營養吸收的共有機制

腸道是人體吸收營養物質的主要場所，同時也是許多病毒入侵宿主的首要門戶。腸道病毒如何利用宿主細胞機制完成感染，以及這一過程與細胞本身的生理功能是否存在交集，是病毒學領域的重要科學問題。宿主細胞的內吞作用是物質跨膜運輸的主要途徑，既負責營養物質的攝取，也常被病毒“劫持”以進入細胞。然而，調控這一過程以同時影響營養吸收和病毒入侵的上游宿主因子尚不明確。

近日，吉林大學第一醫院魏偉教授團隊在Cell Reports上發表題為TREX1 enables viral entry in intestinal epithelia via immunity-independent control of endocytosis 的研究論文，首次發現經典的DNA核酸外切酶TREX1在腸道上皮細胞中承擔著一個意想不到的新角色：作為內吞作用的關鍵調控者，不僅促進了腸道病毒EV-A71的入侵，還促進了細胞對營養物質的吸收，并且該功能完全獨立于TREX1廣為人知的免疫調控功能。

TREX1因其能夠降解胞質DNA、防止cGAS-STING通路過度激活而引發的自身免疫反應而廣為人知。然而，魏偉團隊的研究發現，在腸道上皮細胞中敲低TREX1后，雖然腸道病毒71型（EV-A71）的復制被顯著抑制，但經典的I型干擾素通路及相關干擾素刺激基因（ISGs）卻未被激活。即便進一步敲低關鍵轉錄因子IRF3，病毒復制的抑制表型依然存在。這一現象表明，TREX1在腸道細胞中促進病毒感染的作用，與其在免疫細胞中的經典功能脫鉤，提示了一種獨立于先天免疫調控的全新機制。

為了揭示這一非經典機制，研究人員對病毒感染過程進行了逐步解析。他們發現，TREX1的缺失并不影響病毒顆粒附著在細胞表面，而是特異性地阻斷了病毒進入細胞內部的內化（Internalization）步驟。隨后的轉錄組學分析將目光引向了網格蛋白介導的內吞（Clathrin-Mediated Endocytosis, CME）通路。在TREX1敲低的細胞中，研究人員發現一個包括WASF1、EPS15、SCYL2在內的CME關鍵基因簇的表達水平顯著下調。功能實驗證實，下調WASF1是執行該功能的一個核心效應分子：單獨敲低WASF1足以模擬TREX1缺失導致的病毒進入障礙，而在TREX1缺失的背景下回補WASF1，則能有效恢復病毒的入侵和復制。由此，研究團隊鑒定出一條 “TREX1-WASF1-CME” 的全新軸路，專門調控病毒在腸道細胞中的入侵。進一步的，研究團隊利用熒光標記的葡聚糖、轉鐵蛋白和表皮生長因子進行內吞實驗，發現TREX1的缺失或藥理學抑制，同樣會嚴重損害腸道細胞對這些物質的攝取能力。這表明，TREX1調控的內吞機器是病毒入侵和營養吸收共用的“分子通道”。

研究的臨床關聯性進一步體現在對疾病相關TREX1突變體的研究中。與Aicardi-Goutières綜合征相關的催化突變體D18N，以及與系統性紅斑狼瘡相關的突變體A247P和G306A，均無法恢復TREX1缺失細胞的內吞功能、營養吸收能力和病毒易感性。這提示我們，攜帶這些突變的患者可能不僅遭受免疫系統失調的困擾，其腸道屏障功能和營養穩態也可能存在潛在隱患?；谏鲜鰴C制，研究團隊評估了靶向TREX1的抗病毒策略。他們發現，小分子抑制劑TREX1-IN-1能夠高效阻斷EV-A71在多種腸道細胞模型和原代腸道上皮細胞中的感染，且不引發免疫反應，展現出良好的宿主靶向抗病毒治療潛力。

總而言之，魏偉團隊此項研究的重要發現在于，將人們對于TREX1的認知從其經典的“免疫守衛者”角色，拓展到了一個全新的“腸道細胞內吞作用調度員”角色。該研究首次在分子層面揭示了病毒入侵與宿主營養吸收在腸道上皮細胞中共享的同一套分子機器及其上游調控機制。這不僅為理解腸道病毒的致病機理提供了新視角，為TREX1突變相關疾病的復雜臨床表現提供了新的解釋，更重要的是，鑒定出的TREX1-WASF1-CME軸及其抑制劑，為開發廣譜、安全的“宿主導向”抗腸道病毒藥物奠定了堅實的理論基礎。

吉林大學魏偉教授為該論文的獨立通訊作者。吉林大學劉喜澤博士為第一作者（現已入職南華大學基礎醫學院）。浙江大學于曉方教授、吉林大學郭浩然教授、張麗麗教授等對本課題的完成提供了大力支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01383-X

制版人： 十一

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