Cell Stem Cell綜述?|?彭勃/饒艷霞團(tuán)隊總結(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞替換從動物模型實現(xiàn)到臨床治療的五年快速發(fā)展歷程

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞，在先天免疫防御、神經(jīng)發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持和神經(jīng)疾病調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。基因突變會破壞這些功能，使小膠質(zhì)細(xì)胞由健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏顟B(tài)，從而誘發(fā)或加速多類神經(jīng)退行性病變。如何從根源上恢復(fù)其正常功能，成為神經(jīng)免疫學(xué)與神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的核心科學(xué)問題之一。

2020年，研究人員首次在小鼠模型中實現(xiàn)高效小膠質(zhì)細(xì)胞替換，并提出以基因正常的小膠質(zhì)細(xì)胞替換突變細(xì)胞，從而治療由病理性小膠質(zhì)細(xì)胞引起或加速的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病【1】。這一概念進(jìn)一步發(fā)展為小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療策略MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）。2025年，該領(lǐng)域迎來里程碑式突破——小膠質(zhì)細(xì)胞替換首次用于臨床治療，成功阻斷致死性神經(jīng)系統(tǒng)疾病ALSP（成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細(xì)胞）患者的疾病進(jìn)展【2】。這證明了小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療的臨床可行性、安全性和有效性， 標(biāo)志著該策略從動物模型邁向臨床治療的首次跨越。

2025年12月4 日，取得上述突破的彭勃/饒艷霞團(tuán)隊在Cell Stem Cell上發(fā)表了Perspective長文綜述A New Paradigm for CNS Disease: The Evolution of Microglia Replacement Therapy，對小膠質(zhì)細(xì)胞替換技術(shù)從首次實現(xiàn)到臨床應(yīng)用的五年快速演進(jìn)進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，全面梳理了其核心原理、技術(shù)路徑與未來發(fā)展方向。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞再殖、移植與替換的術(shù)語規(guī)范

在小膠質(zhì)細(xì)胞研究與相關(guān)治療策略的發(fā)展過程中，建立清晰、一致的術(shù)語體系至關(guān)重要。早期文獻(xiàn)中 “ 再殖 ” 、 “ 移植 ” 、 “ 替換 ” 等概念常被混用，容易造成理解偏差。該綜述首先對三者進(jìn)行了嚴(yán)格的界定，術(shù)語體系的確立成為推動技術(shù)發(fā)展和科研結(jié)果可比性的基礎(chǔ)。

再殖（repopulation） ：在未引入外源供體細(xì)胞的情況下，由殘余的內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞通過自我增殖恢復(fù)群體數(shù)量。

移植（transplantation） ：向腦內(nèi)引入供體來源的小膠質(zhì)細(xì)胞或其前體，但不涉及是否清除原有 受體（ recipient ）的小 膠質(zhì)細(xì)胞，兩者可在同一環(huán)境中共存。

替換（replacement） ： 清除受體 原有 的 小膠質(zhì)細(xì)胞， 并引入 供體細(xì)胞重建 CNS的 小膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)，從而實現(xiàn) 外源性 細(xì)胞 取代原有小膠質(zhì)細(xì)胞 。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞病作為治療靶點：從基因突變到病理機(jī)制

論文 總結(jié)了小膠質(zhì)細(xì)胞病（microgliopathy）， 特別是 提出了原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞病（primary microgliopathy）和協(xié)同性小膠質(zhì)細(xì)胞病（synergistic microgliopathy）的概念。原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞病是由小膠質(zhì)細(xì)胞攜帶的基因突變直接引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病， 例如 ALSP是一類典型的由 CSF1R 基因突變所引起的原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞病。協(xié)同性小膠質(zhì)細(xì)胞病 雖然 不是由小膠質(zhì)細(xì)胞 直接 引起，但其突變會加速該疾病的進(jìn)展。 TREM2 基因 編碼的受體在調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞對β-淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用， 其 突變或表達(dá)下調(diào) 將損傷小膠質(zhì)細(xì)胞對 Aβ 的 清除， 將加速 阿爾茨海默病的病程 進(jìn)展 。伴隨 TREM2 突變的阿爾茨海默病則是一類典型的協(xié)同性小膠質(zhì)細(xì)胞病。由此可見，小膠質(zhì)細(xì)胞基因突變既可直接誘發(fā)疾病，也能 間接 加快疾病 的進(jìn)展 。替換病理性小膠質(zhì)細(xì)胞并恢復(fù)其穩(wěn)態(tài)功能， 將有望治療小膠質(zhì)細(xì)胞參與的相關(guān)疾病 。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞替換的發(fā)展史：從前替換時代到替換時代

該團(tuán)隊總結(jié)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換從前替換時代（pre-replacement era）到替換時代（microglia replacement era）的發(fā)展史（圖1）。置換前時代主要依賴傳統(tǒng)的骨髓移植（tBMT），但小膠質(zhì)細(xì)胞 的替換率 極低， 無法 發(fā)揮實質(zhì)性治療效果。而闡明CSF1R對小膠質(zhì)細(xì)胞存活的重要作用，以及再殖的相關(guān)機(jī)制， 為 實現(xiàn)高效的小膠質(zhì)細(xì)胞替換 奠定基礎(chǔ) ，從而 在2020年 開啟小膠質(zhì)細(xì)胞替換時代 ，并于2025年成功應(yīng)用于臨床治療。

圖 1 小膠質(zhì)細(xì)胞替換的發(fā)展史。

4 實現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替換的基本原則

進(jìn)一步， 該團(tuán)隊總結(jié)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換的 原理和實現(xiàn)高比例替換的基 本原則。實現(xiàn)高效、可擴(kuò)展的小膠質(zhì)細(xì)胞替換并非簡單的供體細(xì)胞輸入過程，而是受多層生物學(xué)機(jī)制嚴(yán)格限制。早期研究顯示，無論是傳統(tǒng)骨髓移植還是直接的小膠質(zhì)細(xì)胞移植，在健康腦組織中的替換比例均極低，遠(yuǎn)不足以支撐臨床級別的細(xì)胞治療。對小膠質(zhì)細(xì)胞 更替再殖 規(guī)律與競爭生態(tài)的深入研究揭示了替換失敗與成功的根本原因，并形成 兩個 核心原則 和一個補(bǔ)充原則。

核心 原則1：建立小膠質(zhì)細(xì)胞空龕，解除側(cè)抑制

在穩(wěn)態(tài)條件下，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋整個 腦 實質(zhì)，每個細(xì)胞都受到鄰近細(xì)胞施加的側(cè)抑制信號限制，其增殖 速度 極低。只有當(dāng)局部區(qū)域出現(xiàn)細(xì)胞缺失時，鄰近小膠質(zhì)細(xì)胞才會有限增殖以恢復(fù)密度。 當(dāng) 小膠質(zhì)細(xì)胞被大量 清除時 ， 隨著側(cè)抑制的解除，殘 余細(xì)胞會 迅速再殖，其增殖 速率 會上升約300倍， 并迅速恢復(fù)穩(wěn)態(tài)密度。實驗結(jié)果顯示，在缺乏內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞的環(huán)境中（如CSF1R ΔFIRE/ΔFIRE 小鼠或新生鼠腦內(nèi)），供體細(xì)胞才有機(jī)會穩(wěn)定植入并擴(kuò)展。因此，建立小膠質(zhì)細(xì)胞空龕（microglia-free niche）以解除側(cè)抑制，是 實現(xiàn) 高 比例 替換的前提條件（圖2）。

圖 2 側(cè)抑制限制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與遷移，而小膠質(zhì)細(xì)胞替換可以通過不同來源的供體細(xì)胞實現(xiàn)。

在小膠質(zhì)細(xì)胞完整覆蓋的大腦中，細(xì)胞的增殖和遷移會受到鄰近小膠質(zhì)細(xì)胞的側(cè)抑制。當(dāng)鄰近細(xì)胞被移除后，這種抑制被解除，使小膠質(zhì)細(xì)胞能夠增殖并向小膠質(zhì)細(xì)胞空龕區(qū)域遷移。用于小膠質(zhì)細(xì)胞替換的供體來源包括骨髓細(xì)胞、外周血細(xì)胞、原代小膠質(zhì)細(xì)胞，以及來源于胚胎干細(xì)胞（ESC）或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的小膠質(zhì)樣細(xì)胞。

核心 原則2：抑制 受體殘存的 小膠質(zhì)細(xì)胞再殖， 構(gòu)建持 續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞空龕

盡管建立空龕是必要條件，但單純?nèi)コ∧z質(zhì)細(xì)胞仍不足以實現(xiàn)供體細(xì)胞的全腦替換。原因在于：宿主 殘存的 小膠質(zhì)細(xì)胞具有強(qiáng)大的再生潛能，一旦停止清除，它們會迅速再殖重新占據(jù)整個腦區(qū) 。 一旦密度恢復(fù)，側(cè)抑制重新建立，外來細(xì)胞將難以進(jìn)入或 增殖 。研究表明，無論是外周血細(xì)胞、骨髓細(xì)胞，還是直接 移植 的供體小膠質(zhì)細(xì)胞，如果未抑制 受體CNS內(nèi)殘存 細(xì)胞的再生，它們都無法在CNS內(nèi)實現(xiàn)有效擴(kuò)增。因此，替換策略必須同時抑制 受體CNS內(nèi)殘存 細(xì)胞的增殖能力， 實現(xiàn) 持續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞空龕 （prolonged microglia-free niche ）， 使供體細(xì)胞在競爭中占據(jù)優(yōu)勢， 才能 完成 高比例替換 。在臨床可行路徑中，這一作用可通過清髓 預(yù)處理 （myeloablative conditioning）的方式實現(xiàn)，以維持可替換窗口并為供體細(xì)胞爭取充足的 擴(kuò)增和替換 機(jī)會。

基于以上兩項原則， 可通過多種方式實現(xiàn)并維持持續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞空龕（圖3），進(jìn)而 相繼發(fā)展 出多種 替換策略。其中， 基于 Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation ， 又名mrBMT） 的持續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞空龕構(gòu)建 策略是最具臨床可行性 和 最廣泛實施的技術(shù)路徑，并已在ALSP患者體內(nèi)首次實現(xiàn)有效的 致病基因修正 和疾病阻斷。

圖 3 構(gòu)建持續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞空龕的策略與原理，以實現(xiàn)有效且具有治療意義的小膠質(zhì)細(xì)胞替換。

補(bǔ)充原則：炎癥或吸引性信號可增強(qiáng)外周髓系細(xì)胞的進(jìn)入與定殖

在已建立空龕的條件下，神經(jīng)炎癥環(huán)境可進(jìn)一步促進(jìn)外周髓系細(xì)胞向腦內(nèi)遷移分化為小膠質(zhì)細(xì)胞并在腦內(nèi)定殖。例如，在腦缺血模型中，外周血細(xì)胞可進(jìn)入受損區(qū)域并分化為小膠質(zhì)細(xì)胞；某些情況下，清髓過程還會上調(diào)趨化因子（如CCL2），增強(qiáng)外周細(xì)胞的募集。盡管這一機(jī)制在健康腦中幾乎不會發(fā)生，但炎癥誘導(dǎo)的吸引信號可作為替換策略的輔助機(jī)制，促進(jìn)供體細(xì)胞進(jìn)入并在腦內(nèi)建立。

5 小膠質(zhì)細(xì)胞替換的展望

小膠質(zhì)細(xì)胞替換技術(shù)在 很短 時間內(nèi)實現(xiàn)跨越式發(fā)展，從基礎(chǔ)研究迅速走向臨床應(yīng)用。盡管未來仍需驗證長期安全性、供體細(xì)胞兼容性、功能穩(wěn)定性等問題，但這些挑戰(zhàn)均具有明確的工程化優(yōu)化空間，且不構(gòu)成限制性障礙。隨著跨學(xué)科合作的加深以及對中樞免疫微環(huán)境理解的不斷深化，小膠質(zhì)細(xì)胞替換有望從突破性技術(shù) 進(jìn)一步 發(fā)展為可推廣至多種神經(jīng)退行性疾病的治療平臺，推動 包括 阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、遺傳性白質(zhì)病等多類疾病的治療范式變革。

小膠質(zhì)細(xì)胞替換技術(shù)的快速發(fā)展展示了 其 在神經(jīng)疾病治療中的巨大潛力。未來，神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)、 細(xì)胞 基因治療、干細(xì)胞 生物學(xué) 和臨床醫(yī)學(xué)將進(jìn)一步融合，共同推動這一新興領(lǐng)域的拓展。

從小鼠到患者僅五年時間的跨越，預(yù)示著神經(jīng)退行性疾病治療體系正 迎來新的變革和機(jī)遇。 小膠質(zhì)細(xì)胞替換有望成為未來中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病干預(yù)的重要支柱。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00407-2

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Xu, Z., Rao, Y., Huang, Y., Zhou, T., Feng, R., Xiong, S., Yuan, T.F., Qin, S., Lu, Y., Zhou, X., et al. (2020). Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system.Cell reports32, 108041. 10.1016/j.celrep.2020.108041.

2. Wu, J., Wang, Y., Li, X., Ouyang, P., Cai, Y., He, Y., Zhang, M., Luan, X., Jin, Y., Wang, J., et al. (2025). Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans.Science389, eadr1015. 10.1126/science.adr1015.

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