為何抑郁癥患者要忍受漫長等待才能見效？徐以香/高召兵/李健團(tuán)隊(duì)揭示Kir4.1抑制劑快速抗抑郁機(jī)制

重度抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神性疾病，亟需開發(fā)新型且起效迅速的抗抑郁藥物。靶向抑制外側(cè)韁核星形膠質(zhì)細(xì)胞中的內(nèi)向整流鉀通道4.1（Kir4.1）可快速緩解抑郁樣行為。既往研究已將Kir4.1確定為實(shí)現(xiàn)快速抗抑郁作用的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。

基于此，2025年12月3日，華東理工大學(xué)徐以香教授&上海藥物研究所高召兵教授&華東理工大學(xué)李健教授研究團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》雜志發(fā)表了“Discovery of a Novel and Potent Kir4.1 Inhibitor as a Safe and Rapid-Onset Antidepressant Agent in Mice”發(fā)現(xiàn)一種新型強(qiáng)效Kir4.1抑制劑，作為安全且起效迅速的抗抑郁藥物在小鼠中發(fā)揮作用。

本研究對先導(dǎo)化合物 EHop-016 進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化合成了50個(gè)新衍生物，從中篩選出活性最強(qiáng)、選擇性高且腦部暴露良好的 Kir4.1 抑制劑 JX3212。在多種小鼠抑郁模型中，單次給藥 JX3212 1 小時(shí)內(nèi)即可快速起效，抗抑郁效果與 (S)-氯胺酮相當(dāng)；而當(dāng)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除 Kir4.1 后該效果完全消失，說明其作用依賴于 Kir4.1 靶點(diǎn)。此外，JX3212 的安全窗口明顯優(yōu)于 (S)-氯胺酮和傳統(tǒng)藥物丙咪嗪。綜上，JX3212 是一種高效、安全、靶向明確的新型抗抑郁候選藥物，具備良好的臨床開發(fā)前景。

圖一 基于結(jié)構(gòu)的EHop-016優(yōu)化獲得強(qiáng)效Kir4.1抑制劑JX3212

鑒于Kir4.1通道在抑郁癥治療中具有巨大潛力，本研究旨在開發(fā)強(qiáng)效的小分子Kir4.1抑制劑，以擴(kuò)充潛在的快速起效抗抑郁藥物庫。

此前，研究團(tuán)隊(duì)利用基于鉈離子流的高通量篩選平臺(tái)，從包含4612種化合物的內(nèi)部庫中篩選Kir4.1抑制劑，最終選定處于乳腺癌臨床前研究階段的EHop-016作為先導(dǎo)化合物其對Kir4.1具有良好抑制活性且無PAINS警示信號(hào)。

為提升藥效和靶向性，研究人員對先導(dǎo)化合物EHop-016進(jìn)行了三輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化：首先改造左側(cè)基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)剛性三環(huán)結(jié)構(gòu)（如二苯并呋喃）效果最好；接著優(yōu)化中間環(huán)，確認(rèn)吡啶上的特定氮原子和氫鍵供體對活性至關(guān)重要；最后調(diào)整右側(cè)部分，引入哌啶類疏水基團(tuán)可維持活性，而柔性鏈則讓活性完全消失。在50個(gè)新合成的化合物中，JX3212表現(xiàn)最突出，它在0.5 μM低濃度下仍高效抑制Kir4.1，效力比原化合物強(qiáng)約2.6倍。

值得注意的是，原始化合物EHop-016有較強(qiáng)抗腫瘤作用，而JX3212的抗腫瘤活性明顯減弱，其“治療指數(shù)”從8提升至49，說明它更專一地作用于Kir4.1，脫靶風(fēng)險(xiǎn)更低且抗抑郁所需劑量遠(yuǎn)低于影響腫瘤的劑量。綜合來看，JX3212不僅活性強(qiáng)、選擇性高、能有效進(jìn)入大腦，而且安全性更好，是極具前景的新型抗抑郁候選藥物。

圖二 JX3212的靶點(diǎn)選擇性、結(jié)合模式及腦部滲透特性

為闡明JX3212的作用機(jī)制，研究人員基于Kir4.1結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子對接，發(fā)現(xiàn)其通過二苯并呋喃、嘧啶環(huán)和嗎啉環(huán)與通道關(guān)鍵殘基I159、E158和T128形成疏水作用、氫鍵和鹽橋。定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：T128A、E158N和I159A突變顯著削弱JX3212的抑制效果，驗(yàn)證了這些位點(diǎn)對其活性至關(guān)重要。

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藥代實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠腹腔注射JX3212（10或20 mg/kg）1小時(shí)后，腦/血濃度比均超過10，遠(yuǎn)優(yōu)于已知抑制劑Lys05（腦/血比僅0.19），表明其能高效穿透血腦屏障。

綜上，JX3212靶點(diǎn)明確、結(jié)合模式清晰且具備優(yōu)異的腦部暴露能力，是極具潛力的中樞抗抑郁候選藥物。

圖三 JX3212在NSFT和CSDS模型中均表現(xiàn)出有效的抗抑郁活性

為探究Kir4.1的治療潛力，作者系統(tǒng)評估了化合物JX3212在多種抑郁模型中的抗抑郁效果。

研究人員首先在新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)（NSFT）中評估JX3212的抗抑郁效果。結(jié)果顯示，單次腹腔注射JX3212（10 mg/kg），1小時(shí)內(nèi)顯著縮短小鼠開始進(jìn)食的潛伏期，表現(xiàn)出快速起效；而傳統(tǒng)藥物丙咪嗪單次給藥無效，需連續(xù)用藥7天才起效。值得注意的是，JX3212不影響攝食量排除了食欲干擾；而丙咪嗪則因刺激食欲可能產(chǎn)生假陽性。

進(jìn)一步劑量測試顯示，JX3212的抗抑郁作用具有明顯劑量依賴性，10 mg/kg為有效閾值。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）中，JX3212也顯著減少不動(dòng)時(shí)間，再次證實(shí)其抗抑郁活性。

在更貼近人類抑郁病因的慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激（CSDS）模型中，單次給予JX3212可有效緩解行為絕望（FST不動(dòng)時(shí)間減少）和社交回避（在角落停留時(shí)間縮短），雖未顯著改善快感缺失（糖水偏好），但整體效果與(S)-氯胺酮相當(dāng)甚至互補(bǔ)。

此外，在嗅球切除（OBX）這一經(jīng)典抑郁模型中，JX3212在給藥1小時(shí)內(nèi)顯著改善焦慮樣行為（增加在曠場中心區(qū)域活動(dòng)），而不影響整體活動(dòng)量，說明其作用特異。

綜上，JX3212在多種抑郁模型中均表現(xiàn)出快速、穩(wěn)定且多維度的抗抑郁效果，且無明顯食欲干擾，支持其作為新型快速抗抑郁候選藥物的潛力。

圖四 JX3212的安全性研究

Kir4.1通道在不同腦區(qū)具有區(qū)域特異性表達(dá)模式，通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鉀緩沖能力調(diào)控神經(jīng)元興奮性和網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。這種空間異質(zhì)性在功能上與情緒調(diào)節(jié)、癲癇易感性及認(rèn)知處理密切相關(guān)。

為全面評估JX3212的安全性，研究團(tuán)隊(duì)首先探究Kir4.1在海馬、韁核、新皮層等多個(gè)腦區(qū)廣泛表達(dá)，提示藥物入腦后可能產(chǎn)生廣泛作用。結(jié)果顯示，JX3212在有效劑量下（10 mg/kg）無明顯神經(jīng)系統(tǒng)副作用：在癲癇模型中不誘發(fā)癲癇發(fā)作，不升高海馬炎癥因子且在甩頭實(shí)驗(yàn)中無(S)-氯胺酮樣的致幻樣反應(yīng)。長期給藥（每日10 mg/kg，21天）不影響小鼠認(rèn)知（新物體識(shí)別、Y迷宮）、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（轉(zhuǎn)棒、跑步機(jī)）或焦慮樣行為（曠場實(shí)驗(yàn)），而對照藥丙咪嗪則顯著損害記憶、運(yùn)動(dòng)能力和肝功能并導(dǎo)致體重增加。

器官病理學(xué)檢查未見異常，肝腎比正常；僅丙咪嗪引起丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（提示肝毒性），而JX3212僅輕微降低肌酐水平，可能與其在腎臟高分布及抑制腎Kir4.1有關(guān)。此外，JX3212對hERG通道有弱抑制，提示需關(guān)注潛在心臟風(fēng)險(xiǎn)，但整體低于典型風(fēng)險(xiǎn)閾值。在14天高劑量亞急性毒性試驗(yàn)中，小鼠無死亡、體重或組織病理改變。

綜上，JX3212在展現(xiàn)快速抗抑郁療效的同時(shí)，整體安全性顯著優(yōu)于(S)-氯胺酮和丙咪嗪，雖需留意心腎影響，但風(fēng)險(xiǎn)可控，具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

總結(jié)

作者成功合成并評估了一種新型化合物JX3212，該化合物可作為Kir4.1通道的特異性抑制劑。憑借優(yōu)異的腦部滲透性和良好的成藥性，JX3212能夠產(chǎn)生與(S)-氯胺酮相當(dāng)?shù)目焖倨鹦Э挂钟糇饔茫瑥亩鵀橹囟纫钟舭Y患者提供了新的治療選擇。此外，本研究為Kir4.1抑制劑作為抗抑郁潛在治療藥物的進(jìn)一步開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1002/advs.202509506

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