中藥2區(qū)：昆明理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示滇重樓皂苷增強(qiáng)GPX4抑制劑的抗腫瘤活性

【文章題目】

Paris polyphylla Smith var. yunnanensis-derived saponins potentiate the antitumor activity of GPX4 inhibitors

滇重樓皂苷增強(qiáng)GPX4抑制劑的抗腫瘤活性

【摘要】

民族藥理學(xué)相 關(guān) 性 ： 滇重樓（ Paris polyph ylla Smith var. yunnanensis (Franch.) Hand.-Mazz. ）是一種著名的藥用草藥，因其抗腫瘤特性而在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被重視。其主要的生物活性成分皂苷通過(guò)抑制脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗膀胱癌作用。然而，這些皂苷是否能增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）抑制劑的抗腫瘤療效，目前尚無(wú)定論。
研究目標(biāo)： 本研究旨在探 討滇重樓總皂苷（PPT）和重樓皂苷VII（PPVII）是 否能抑制Akt-SREBP1信號(hào)軸，并增強(qiáng)GPX4抑制劑JKE-1674（JKE）在多種癌癥類型的抗增殖活性。

材料和方法：通過(guò)定點(diǎn)誘變和表面等離子體共振評(píng)估了PPVII與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）的結(jié)合情況。通過(guò)體外檢測(cè)（細(xì)胞存活率、凋亡、脂質(zhì)ROS、免疫印跡、集落形成）評(píng)估了多種癌細(xì)胞系，治療對(duì)象包括PPT或PPVII，單獨(dú)或聯(lián)合JKE。利用膀胱癌異種移植模型在體內(nèi)確認(rèn)了抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。為評(píng)估靶點(diǎn)的臨床相關(guān)性，我們分析了來(lái)自公共數(shù)據(jù)庫(kù)（UALCAN、TIMER3、人類蛋白圖譜）的數(shù)據(jù)，以關(guān)聯(lián)其表達(dá)水平與患者預(yù)后。

結(jié)果：分子相互作用研究顯示，PPVII通過(guò)靶向由ILE65、GLN157、TYR160和PHE182殘基形成的關(guān)鍵夾持結(jié)構(gòu)與GRB2結(jié)合。雖然I65A突變顯著降低了結(jié)合，但Q157A/Y160A/F182A的聯(lián)合突變則具有更強(qiáng)的破壞作用。功能上，GRB2抑制抑制了耐化膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)了吉西他濱的敏感性。PPT和PPVII均抑制了Akt-SREBP1通路及膀胱癌、乳腺癌和肝癌模型中的細(xì)胞增殖。值得注意的是，PPT和PPVII顯著增強(qiáng)了JKE的細(xì)胞毒性。JKE/PPVII組合協(xié)同誘導(dǎo)了氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過(guò)氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、MAPK通路活化及體外凋亡，并在體內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤療效。生物信息學(xué)證實(shí)GRB2和GPX4在肝癌中的共表達(dá)，PPVII/JKE組合有效抑制了LIHC細(xì)胞增殖。

結(jié)論：本研究驗(yàn)證了GRB2作為有前景的治療靶點(diǎn)。滇重樓總皂苷（PPT）和重樓皂苷VII（PPVII）可抑制GRB2介導(dǎo)的Akt-SREBP1通路在膀胱癌、乳腺癌和肝癌中的激活。此外，PPVII與GPX4抑制劑JKE結(jié)合，是一種新型、協(xié)同的癌癥治療策略，通過(guò)ROS依賴激活多條細(xì)胞死亡通路的機(jī)制發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞：GRB2抑制劑；多葉素VII；耐藥性；GPX4抑制劑；脂質(zhì)代謝

【圖形摘要】

【結(jié)果部分】

1. GRB2基因敲除增強(qiáng)GEM的細(xì)胞毒性

2. PPT抑制乳腺癌和肝癌細(xì)胞中的Akt- SREBP 通路。

3. PPVII -GRB2關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)的SPR分析。

4. PPVII 抑制乳腺癌和肝癌細(xì)胞中的Akt- SREBP 通路

5. GRB2抑制使膀胱癌細(xì)胞對(duì) JKE 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡敏感。

6. PPT使膀胱癌細(xì)胞對(duì) JKE 治療敏感。

7. PPVII 增強(qiáng) JKE 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

8. ROS介導(dǎo) JKE 和 PPVII 的協(xié)同細(xì)胞毒性。

9. PPVII 增強(qiáng) JKE 在體內(nèi)的抗腫瘤作用。

10. PPVII 使肝癌細(xì)胞對(duì)GPX4抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感。

【結(jié)論】

本研究通過(guò)證明滇重樓提取皂苷成分抑制GRB2可破壞Akt-SREBP1通路，從而克服GPX4抑制劑的耐藥性，驗(yàn)證了GRB2作為可藥物靶點(diǎn)的價(jià)值。因此， PPVII / JKE 聯(lián)合療法作為一種新型、協(xié)同且耐受性良好的策略，對(duì)侵襲性、耐藥性癌癥具有廣泛潛力。此外，鑒于腫瘤學(xué)中耐藥性挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻，這些皂苷的獨(dú)特作用機(jī)制為治療提供了有前景的替代或補(bǔ)充途徑。最后，通過(guò)科學(xué)驗(yàn)證滇重樓，本工作不僅促進(jìn)了民族藥理學(xué)的現(xiàn)代化，還強(qiáng)調(diào)了保護(hù)其自然資源以供未來(lái)藥物發(fā)現(xiàn)的重要性。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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