BMJ最新綜述：一文了解胃癌的治療進展

2025年11月17日，BMJ發表了一篇胃癌綜述文章“Advances in the management of gastric cancer”，涵蓋胃癌流行病學特征、危險因素、臨床表現、診斷方法，重點闡述了胃癌的當前治療模式與新興治療策略。

對胃癌治療領域感興趣的小伙伴，不要錯過這篇綜述。

全文鏈接：https://www.bmj.com/content/391/bmj-2024-081304

流行病學

胃癌占全球癌癥相關死亡的7.7%，是全球第五大常見癌癥。2020年，東亞和南亞地區的胃癌病例占全球總病例數的69%。

約33.7%的胃癌確診是在轉移期，局部進展期占23.5%，早期占31%。不同分期胃癌的生存率差異顯著：早期患者五年總生存率可達75.4%，而轉移性胃癌患者僅有7%。

胃癌發病率和死亡率在持續下降，這一趨勢主要歸因于幽門螺桿菌感染率降低、食品保鮮技術改進、飲食結構變化、吸煙率下降。

危險因素

幽門螺桿菌感染是胃癌最明確的風險因素。產生VacA或CagA毒素的幽門螺桿菌強毒株會引發胃黏膜間接炎癥，直接導致上皮細胞表觀遺傳學改變，促進惡性轉化。

食鹽也是經過充分研究的胃癌風險因素。尤其是攝入高鹽魚制品，與胃癌風險升高顯著相關。高濃度氯化鈉可能損傷胃黏膜，可能也是飲食質量差及致癌物攝入增多的一種標志。

其他飲食風險因素包括：膳食纖維攝入不足、精制谷物過量攝入、抗氧化維生素攝入不足。地中海飲食模式及新鮮果蔬具有保護作用。

"胃癌聯合研究項目（Stomach Cancer Pooling Project）"建立了全球患者級的數據聯盟，2024年更新版涵蓋了約1.3萬胃癌病例和3.1萬對照人群。研究發現吸煙史、重度飲酒（每日>4杯）、紅肉/加工肉攝入與胃癌呈正相關，但未發現2型糖尿病和胃癌的顯著關聯。一項Meta分析也未發現肥胖與胃癌風險的顯著關聯。

EB病毒相關胃癌是一個獨特的分子亞型，占胃癌病例的2%-20%，通常預后較好。近期研究顯示，健康生活方式指數與胃癌風險呈負相關，長期隨訪研究驗證了該結論。

其他因素與胃癌關聯的證據存在不一致性，例如膽汁反流、自身免疫性疾病、非酒精性脂肪肝、胃部手術史、長期使用質子泵抑制劑及阿司匹林等。

不可控風險因素主要為遺傳因素，10%的病例呈現家族聚集性。CDH1突變導致的遺傳性彌漫型胃癌終生風險顯著升高，建議該突變攜帶者行可降低風險的全胃切除術和/或強化內鏡監測。林奇綜合征、家族性腺瘤性息肉病、胃腺癌近端息肉病、李-佛美尼綜合征、黑斑息肉綜合征、幼年性息肉病綜合征、BRCA1/2基因突變均與胃癌發生相關。

早期胃癌的內鏡治療

對于癌前病變及早期胃癌，內鏡切除術已成為一種成熟技術。主要術式包括：內鏡下黏膜切除術、內鏡黏膜下剝離術、內鏡下全層切除術。

對于早期胃癌，選擇內鏡切除術或外科手術的關鍵依據在于淋巴結轉移風險。一項大型研究對5000例接受胃切除術聯合淋巴結清掃術的早期胃癌患者進行了淋巴結轉移評估，總結出無淋巴結轉移風險的特征包括：分化良好且＜30mm的黏膜內癌（不論是否伴潰瘍），無潰瘍病變，分化良好、無淋巴血管侵犯、黏膜下浸潤深度＜500μm、直徑＜30mm的病變。這些發現為早期胃癌內鏡黏膜下剝離術的應用奠定了理論基礎。

日本胃癌協會最初推薦將內鏡黏膜下剝離術應用于分化型、局限于黏膜層（T1a）、≤20 mm的早期胃癌。隨著預測淋巴結轉移特征的研究數據不斷積累，該技術的適應證已擴展至：任意大小的無潰瘍、分化型早期胃癌，＜30mm的潰瘍性分化型早期胃癌，＜30mm伴淺表黏膜下浸潤（SM1，浸潤深度＜500μm）的分化型早期胃癌。

美國胃腸病協會于2019年發布了內鏡黏膜下剝離術臨床指南，內鏡黏膜下剝離術的絕對適應證為：黏膜內腺癌（伴高級別上皮內瘤變病灶），腸型，分化程度G1或G2，≤2cm，無潰瘍。指南同時列出了擴展適應證，包括：腺癌，腸型，G1/G2分化，任意大小，無潰瘍；腺癌，腸型，G1/G2分化，伴黏膜下淺層浸潤（＜500μm）；腺癌，腸型，G1/G2分化，≤3cm，伴潰瘍；腺癌，彌漫型，G3/G4分化，≤2cm，無潰瘍。

手術治療

手術適應證

可手術切除胃癌包括早期和局部進展期病變。針對局部區域性病變，推薦對cT1b腫瘤行前哨手術聯合充分淋巴結清掃。對于≥cT2腫瘤或淋巴結陽性病例，雖然前哨手術仍適用，但多模式綜合治療正日益普及，其被證實能改善預后。

不可切除標準：腫瘤浸潤腸系膜根部；影像學高度可疑或活檢證實腹主動脈旁淋巴結轉移；重要血管結構（脾血管除外）受侵或包繞；遠處轉移；腹膜播散（包含腹腔灌洗液陽性）。歸類為T4b的腫瘤若可通過整塊切除實現R0切緣，仍可視為可切除。對于腹膜轉移負荷有限（腹膜癌指數＜10）的患者，可考慮減瘤手術，聯合或不聯合腹腔熱灌注化療，此類手術建議在有豐富經驗的大型醫療結構開展。

胃切除范圍

NCCN指南建議，在保證切緣陰性的前提下，可根據腫瘤位置選擇全胃切除、次全切除或近端胃切除術。

全胃切除術通常適用于近端病變、胃體部的大腫瘤、皮革胃、以及遺傳性癌癥綜合征的預防性切除。次全切除術通常用于胃下三分之一的病變，有助于改善患者營養狀況及生活質量。既往研究顯示，對于遠端腫瘤，全胃切除術未見明顯生存獲益。

近端胃切除術需切除胃上半部至三分之二的組織以及賁門，雖被認為是早期近端胃癌全胃切除術的替代方案，但針對其技術細節及最佳胃殘余體積的研究仍有限，此外腫瘤學療效也尚存爭議。

指南建議早期胃癌（T1）的近端切緣至少為2cm。對于T2及以上分期的腫瘤，切緣要求因生長模式而異：膨脹型腫瘤需至少3cm切緣，浸潤型腫瘤則需至少5cm。切緣陽性的獨立危險因素包括：pT3-4腫瘤、淋巴結陽性、M1病變。切緣陽性與五年總生存率較差顯著相關。

可切除胃腺癌的系統治療

系統治療聯合手術切除是優化可切除胃癌患者生存的重要策略。SWOG/INT0116研究是一項具有里程碑意義的3期試驗，證實了術后輔助放化療（5-FU聯合亞葉酸鈣）相比單純手術可延長中位總生存期（36個月vs 27個月）。輔助化療試驗主要在亞洲人群中顯示出獲益，結果在非亞洲人群研究中未能復現。

大量臨床試驗評估了圍手術期治療的效果，旨在清除微轉移灶、改善腫瘤相關癥狀、評估腫瘤生物學特性、實現降期等。UK MAGIC試驗納入了503例以胃癌為主（74%）的患者，隨機分配至單純手術組或手術聯合圍手術化療組（ECF方案，表柔比星+順鉑+5-FU）。結果顯示，圍手術期治療組較單純手術組在無進展生存期和五年生存率方面均顯著改善。

隨后的FLOT4-AIO II/III期試驗進一步表明，在716例可切除胃及胃食管結合部腺癌患者中，圍手術期FLOT方案（多西他賽+奧沙利鉑+ 5-FU+亞葉酸鈣）較ECF方案更能改善患者生存，在病理完全緩解率和中位總生存期方面均展現出優勢，但也存在3-4級毒性問題，包括腹瀉、中性粒細胞減少、感染和神經病變等。因嚴重副作用，僅50%患者完成輔助治療。

圍手術期化療聯合免疫治療

為了探索化療以外藥物在圍手術期治療中的價值，一系列研究評估了免疫檢查點抑制劑聯合圍手術期化療的作用。

ATTRACTION-5研究評估了PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療的輔助治療效果，無復發生存期未顯示獲益。全球3期KEYNOTE 585試驗比較了帕博利珠單抗聯合鉑類化療與安慰劑聯合化療的圍手術期治療方案，無事件生存期數值上有所提升，但未達到統計學意義。

然而，全球3期MATTERHORN研究在采用標準化療方案的基礎上，發現度伐利尤單抗聯合FLOT方案的圍手術期治療較FLOT聯合安慰劑顯示出無事件生存期和總生存期的雙重獲益。

放療在可切除胃癌中的作用有限

SWOG/INT 0116研究顯示輔助放化療可延長中位總生存期，但后續研究表明在化療方案中加入放療并未帶來額外獲益。

ARTIST試驗對比了卡培他濱聯合順鉑序貫放療后再行兩周期化療的方案與單純化療方案，結果顯示放療組未能延長無病生存期，亞組分析提示淋巴結陽性患者可能獲益。但后續的ARTIST 2試驗在術后淋巴結陽性胃癌患者中比較同步放化療與兩種化療方案，顯示放療未能改善總生存期或無進展生存期。

CRITICS與TOPGEAR試驗分別顯示，在輔助治療或新輔助治療中加入放療均未提升總生存期，甚至CRITICS研究顯示輔助化療的五年總生存率優于放化療。

這些陰性結果凸顯了優化系統治療方案對可切除胃癌的重要性。近期的ESOPEC試驗也顯示，在可切除胃食管結合部腺癌治療中，圍手術期FLOT方案三藥化療相較于新輔助放化療更具優勢。

晚期胃腺癌的系統治療

晚期不可切除胃及胃食管結合部腺癌的治療進展，主要得益于HER2、PD-L1及Claudin 18.2等腫瘤特異性靶點的發現。此外，微衛星高度不穩定或錯配修復缺陷、EB病毒相關、表皮生長因子受體擴增、神經營養性酪氨酸受體激酶融合、B-Raf原癌基因突變、受體酪氨酸激酶融合等少見亞型，均可通過靶向治療進行有效干預。

HER2靶向治療

約20%-30%的胃及胃食管結合部腺癌存在HER2/ERBB2過表達或擴增。3期ToGA試驗證實，在HER2過表達患者中，曲妥珠單抗聯合氟尿嘧啶/順鉑雙藥化療相比單純化療可顯著延長中位總生存期。但后續試驗中加用其他HER2靶向藥物（如帕妥珠單抗、T-DM1及拉帕替尼）未顯示獲益。

3期KEYNOTE 811試驗取得了成功：在PD-L1陽性胃癌一線治療中，化療+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗方案相比化療+曲妥珠單抗+安慰劑，顯著延長了中位無進展生存期與中位總生存期。

既往研究中，胃癌曲妥珠單抗治療后抗HER2治療的療效欠佳，部分原因在于治療后HER2過表達丟失（達35%）。

DESTINY Gastric01是一項在東亞開展的2期試驗，評估了德曲妥珠單抗對比化療在HER2陽性胃癌三線及以上治療中的療效，結果顯示德曲妥珠單抗顯著提高了客觀緩解率（42.0% vs 12.5%），并延長了中位總生存期（12.5個月 vs 8.9個月）。單臂2期研究DESTINY Gastric02評估了曲妥珠單抗一線治療后使用德曲妥珠單抗的療效，客觀緩解率達42%，中位總生存期為12.1個月。

PD-L1與免疫檢查點抑制

隨著CTLA-4、PD-1及PD-L1免疫檢查點抑制劑在其他癌種中取得成功，學界對它們在胃腺癌中的療效也產生了濃厚興趣。在PD-1抑制劑單藥治療和后線治療試驗中，客觀緩解率為10%-15%，未顯示明確生存獲益。

當在一線治療中聯合氟尿嘧啶類/鉑類雙藥時，獲益更為顯著。CheckMate 649、KEYNOTE 859和RATIONALE 305三項3期試驗證實，PD-1抑制劑聯合雙藥化療在一線治療中可帶來具有臨床意義的獲益。CheckMate 649研究的四年隨訪數據顯示，總體人群具有總生存期獲益，PD-L1綜合陽性評分越高，獲益越顯著。

美國FDA最初批準時，對PD-1抑制劑的使用未設定PD-L1綜合陽性評分閾值限制。2024年9月，FDA重新評估了納武利尤單抗、帕博利珠單抗及替雷利珠單抗聯合一線化療時PD-L1綜合陽性評分的界值標準。經審閱亞組分析數據后，委員會以10票贊成、2票反對、1票棄權的表決結果，不推薦晚期HER2陰性、PD-L1綜合陽性評分＜1、微衛星穩定型胃腺癌患者在一線治療中使用PD-1抑制劑。

Claudin 18.2

Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，作為胃腺癌特異性生物標志物，在20%-30%的病例中過表達。佐妥昔單抗是首個靶向CLDN18.2的單克隆抗體。2期MONO與FAST研究顯示良好療效，進而推動了兩項全球3期試驗SPOTLIGHT和GLOW的開展。

這兩項試驗在高表達CLDN18.2的胃腺癌中（免疫組化2/3+，≥75%腫瘤細胞表達），比較了佐妥昔單抗聯合氟尿嘧啶/鉑類化療與單純化療的療效。SPOTLIGHT試驗主要在非亞洲人群中評估佐妥昔單抗聯合5-FU、亞葉酸鈣及奧沙利鉑方案；GLOW試驗則主要在亞洲人群中評估佐妥昔單抗聯合卡培他濱與奧沙利鉑方案。兩項研究均證實，化療聯合佐妥昔單抗較單純化療顯著延長中位總生存期，并因此獲批。

新興治療方法

多項針對特定生物標志物的靶向療法正在臨床試驗中進行評估。

FGFR2b

成纖維細胞生長因子及其受體（FGF/FGFR）通路在腫瘤生長中起關鍵作用。2期FIGHT試驗納入155例患者，評估FGFR2b過表達的胃及胃食管結合部腺癌患者一線治療使用貝瑪妥珠單抗（靶向FGFR2b的單克隆抗體）聯合化療對比單純化療的療效。結果顯示，貝瑪妥珠單抗聯合mFOLFOX6方案較單純化療顯著延長中位無進展生存期與中位總生存期，其中FGFR2b高表達（＞10%腫瘤細胞）的患者獲益最為顯著。

盡管2期試驗結果陽性，但3期FORTITUDE 101試驗經過更長時間隨訪后顯示，貝瑪妥珠單抗聯合化療對比單純化療未達到具有統計學意義的總生存期獲益。目前正在進行的3期FORTITUDE 102試驗旨在比較貝瑪妥珠單抗+納武利尤單抗+化療方案與納武利尤單抗+化療方案的療效，結果值得期待。

Dickkopf-1

Dickkopf-1通過調節Wnt信號通路促進腫瘤血管生成、增殖及轉移。2期DisTinGuish試驗的A部分評估了DKN-01（針對Dickkopf-1的單克隆抗體）聯合替雷利珠單抗及雙藥化療在胃腺癌一線治療中的療效，結果顯示客觀緩解率達73%，疾病控制率達95%。其中，Dickkopf-1高表達患者的客觀緩解率達90%，低表達患者為67%。該試驗的C部分已完成170例患者入組，比較化療聯合替雷利珠單抗加或不加DKN-01的療效，結果即將公布。

TIGIT

TIGIT是表達于T細胞和NK細胞的免疫檢查點分子，在胃腺癌等多種腫瘤中過表達。正在進行的EDGE-gastric試驗初步數據顯示，抗TIGIT抗體多姆伐利單抗聯合PD-1抑制劑賽帕利單抗及雙藥化療的客觀緩解率達59%，其中PD-L1高表達的患者客觀緩解率顯著高于低表達（80% vs 46%）。6個月無進展生存率為75%，PD-L1高表達亞組同樣具有優勢（93% vs 66%）。

目前3期STAR-221試驗正在比較多姆伐利單抗+賽帕利單抗+化療方案與納武利尤單抗+化療方案在晚期胃及胃食管結合部腺癌一線治療中的療效。

未來研究方向

• 對于分化良好的T1b期胃癌患者，哪些組織病理學特征可預測根治性內鏡切除術的適用性？

• 在錯配修復缺陷的胃癌患者中，若新輔助治療效果顯著，手術如何發揮最佳作用？

• 對于存在多種可干預生物標志物的患者，應如何制定靶向治療的最佳序貫或聯合策略？

文章整理自：BMJ 2025;391:bmj-2024-081304