中國又一醫學成果登《柳葉刀》

來源丨醫學界 撰文丨凌駿

日前，海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科趙東寶/高潔教授團隊在《柳葉刀》發布關于CAR-NK細胞治療系統性紅斑狼瘡（簡稱：SLE）的臨床研究成果，證實該療法能為復發難治性的中重度紅斑狼瘡患者帶來顯著臨床獲益。這是全球首次系統性地將這一技術應用于SLE臨床治療。

目前，所有患者的病情均顯著改善，多數患者停用了長期使用的多種免疫抑制劑。《柳葉刀》隨刊評論稱：“研究標志著CAR細胞療法在自身免疫病臨床轉化領域邁出了重要一步。”

作為一種嚴重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數百萬人。患者異常的免疫系統會對大腦、心肺、腎臟、皮膚、血液系統造成嚴重損傷，即便是在非急性發作期，患者也將長期被疲勞及藥物副作用折磨。

細胞療法的問世，給曾被認為是“不治之癥”的SLE帶來了治愈的可能。值得一提的是，目前該療法已獲得臨床試驗默示許可（IND），將在海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）、北京協和醫院等全國多中心啟動I期臨床，招募更多患者開展治療。

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病情好轉遠超預期

數據顯示，SLE的全人群發病率在0.03%—0.07%，男女比例為1∶9。目前，尚未有任何藥物可以實現SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導緩解并維持。

高潔表示：“一旦患者處于疾病活躍期，出現蛋白尿，引發狼瘡腎炎、腦炎等，需要接受大劑量激素沖擊治療，激素基本每天10片起步，兒童還要加倍，之后再視情況減量，同時聯用生物制劑等。”

即便如此，仍有半數以上的患者病情始終處在復發與緩解相互交替，或持續活動的狀態，24歲的趙女士就是其中一員。

2018年至今，趙女士是海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）的“常客”，她嘗試過所有的治療方式，但疾病依然無法有效控制。從脫發、關節痛發展到肺炎、狼瘡腎炎，甚至一度暴發重度心衰，進行了兩次血漿置換才“撿”回一條命。

不僅是疾病本身，長期使用激素還可能引起向心性肥胖、骨質疏松、白內障、糖尿病、消化道潰瘍等。“多年來，疾病讓趙女士失去了正常學習、工作和生活的能力，因此在得知有新療法可以一試時，她幾乎沒有任何遲疑。”高潔說。

2023年8月，經過一系列評估，趙女士在海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）接受了CAR-NK細胞治療，成為此次研究的“1號患者”，也是全球首批接受此類療法的SLE患者。

SLE發病的本質，是人體免疫系統的效應B細胞發生異常，產生了對自身抗原反應的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細胞（NK細胞）的“免疫殺傷能力”，它們經體外改造回輸到體內后，能識別并攻擊導致SLE的異常B細胞，重建患者正常的免疫系統。

雖然理論如此，但實際治療后的有效性、安全性又將如何？全球均沒有先例可供參考。

“起初，我們也很擔憂。”高潔坦言，抱著極度謹慎的態度，“我們給趙女士使用了最小劑量，間隔一周連續使用三次。”高潔說，在此之后，“她的病情好轉程度，遠遠超出了我們的預期”。

治療后，趙女士和海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科團隊合影

在CAR-NK細胞注入趙女士體內3個月后，她的脫發、關節痛等癥狀得到完全緩解，蛋白尿轉陰、狼瘡腎炎持續好轉。評估顯示，趙女士體內原先的致病B細胞已幾乎消失，免疫重建完成。

到6個月時，趙女士的激素用量已逐步減至5mg/天（1片），其他藥物完全停用。高潔告訴“醫學界”：“未徹底停用激素是出于謹慎起見，從臨床指標上看，她目前的健康情況已幾乎和常人無異。”

安全性方面，在治療至今兩年多的隨訪期間，趙女士未出現任何藥物相關不良事件。“她的治療結果，為我們進一步開展后續研究提供了極大的信心。”高潔說。

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累計為27名患者完成治療

事實上，從激素治療到免疫抑制劑、生物制劑，過去幾十年里，SLE的治療已經發生天翻地覆的變化，患者的生活質量顯著改善，但始終缺乏“臨門一腳”。

以CAR-T、CAR-NK為代表的細胞療法出現，則首次為治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。

2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學雜志》發布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴重SLE女性患者。

根據2024年發布的隨訪結果，在長達29個月的觀察中，8名患者均實現免疫重建，SLE疾病活動指數評分維持在0分。

海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科團隊則率先關注到了CAR-NK細胞。

趙東寶教授（中）、高潔教授（右一）和團隊開展工作

高潔解釋：“原理上，兩種療法的作用機制相似。既往研究表明，T細胞的殺傷作用更強，此前廣泛用于血液腫瘤的治療。但對應的，包括細胞因子風暴、感染等在內，CAR-T療法的安全性風險也稍大一些。”

“相比之下，NK細胞雖然相對溫和，但安全性更可控，同時治療成本也相對較低。對多數非急性致死的自免疾病而言，我們認為它可能是更有潛力，能最終落地臨床的療法。”高潔說。

在完成對趙女士的治療后，2023年年底至今，海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科團隊已累計為27名難治性SLE使用CAR-NK療法，其中病程最長的達19年，他們在治療前均處于狼瘡的中、高度活動狀態，至少一個器官受到損傷。

此次發表在《柳葉刀》的前18名患者研究結果顯示：

在停用免疫抑制劑的情況下，治療后6個月，所有患者病情均得到控制，13名患者維持在狼瘡低疾病活動狀態，10名患者實現完全臨床緩解。而在隨訪超過1年的9名患者中，6人實現完全緩解或疾病低活動度，且無一例復發。

技術上，CAR-NK的一大挑戰是靶向性，即在體外擴增NK細胞后，如何進一步對CAR進行改造，給它裝上特定的抗體靶點，定向識別致病B細胞，使其既能實現有效的殺傷，也要避免“脫靶”等導致的安全性風險。

針對這一問題，此次研究觀察到，在89%的患者實現深度致病B細胞清除、健康免疫系統重建、長期免疫耐受形成的基礎上，所有患者均未觀察到感染、神經毒性等嚴重的治療副作用，僅有1人出現過短暫低熱，及時干預后迅速好轉。

值得一提的是，在27名患者中，有一人還同時合并有系統性硬化癥，而在接受CAR-NK治療后，高潔和團隊發現，他的兩種疾病同時得到了緩解。

基于這一發現，高潔團隊又啟動了CAR-NK治療系統性硬化癥的研究，目前已完成5例治療，均取得積極結果。

“系統性硬化癥也是風濕免疫科的重大難題，患者的皮膚及內臟組織會逐漸變得僵硬、萎縮，直至危及生命。我們希望隨著研究推進，這一疾病也能同時得到解決。”高潔說。

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戰勝紅斑狼瘡的全新武器

研究發布后，澳大利亞狼瘡研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳葉刀》的隨刊評論中稱，此次報告的患者早期緩解率，達到了和CAR-T療法相當的水平。

但通用型CAR-NK療法能提供更及時的治療，安全風險也更低，標志著“現貨型”細胞療法在自免疾病領域實現臨床轉化的關鍵一躍。

目前，由于技術門檻高，且需實時制備，我國已上市的自體CAR-T療法價格均在百萬元左右，“而我們使用的CAR-NK療法，能實現提前批量生產，有望將費用下降至1/10”。高潔表示。

不過，Alberta Hoi教授同時指出了研究的“遺憾之處”，由于缺乏詳細的劑量反應分析，CAR-NK的使用劑量、輸注頻率和臨床結果間的關系還不明確，還需要進一步推進大規模研究，重復驗證療效，同時解決尚不明朗的臨床問題。

這也正是海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科團隊下一步的計劃。

2025年9月，此次療法的IND（新藥臨床試驗申請）已獲國家藥監局默示許可，即將在全國多中心開展大規模的臨床I期研究，招募更多難治性SLE患者。

同期，海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）正式成立了“細胞治療中心”，中心聯合多學科團隊，致力于將細胞療法最終落地至臨床。

海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）風濕免疫科團隊

高潔表示，雖然此次所有患者的病情均顯著改善，但并非都實現了深度或完全臨床緩解。“原因之一在于，不同SLE患者的病程、疾病嚴重程度、器官損傷程度不盡相同，因此治療后的改善情況、恢復時間也有所差異。”

“針對不同病情的SLE患者，治療的最佳劑量、頻率分別是多少？治療效果能持續多久？倘若幾年后患者疾病復發，能否再次通過CAR-NK治療緩解？探索細胞療法最有效的個性化治療方案，是我們未來將持續攻關的課題。”高潔說。

無論如何，隨著細胞療法出現，實現SLE等自身免疫疾病的治愈，似乎已不再遙不可及。

高潔表示，在她剛加入臨床工作時，最不理解的是，為什么醫生要對SLE臨住院患者常規進行自殺風險篩查。“我知道這個病很嚴重，但真的有必要到這種程度嗎？”

“后來，我接觸到越來越多的患者，逐漸理解了他們的痛苦。許多人失去了正常的生活能力，頻繁入院接受治療。即便是在疾病穩定期，也要時刻擔心復發風險。還有的患者因長期使用激素，出現外貌改變等副作用，嚴重者因此產生社交恐懼與抑郁癥。這些痛苦，有時甚至比疾病本身的器質性損害更具破壞性。”

高潔說：“如今通過細胞治療，我們有望讓這些患者擺脫困境。這不僅僅是‘一項研究’，而是探索未來對自身免疫性疾病治療方式的深刻變革。”

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