成功逆轉癡呆！華西團隊頂刊研究：注射2小時，清除45%「大腦垃圾」，且認知恢復持續半年

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種進行性中樞神經系統疾病，是導致全球死亡的第七大原因。阿爾茨海默病（AD）占所有癡呆病例的近70%，其核心病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中異常積聚，以及tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結，目前尚無治愈方法。

傳統的研究往往聚焦于神經元本身，實際上，血腦屏障（BBB）功能障礙不僅是AD的后果，也是AD的的驅動因素。一直以來，傳統療法將BBB視為藥物遞送的障礙，而忽視了修復BBB的本質。

LRP1（低密度脂蛋白受體相關蛋白1），是BBB清除Aβ的關鍵受體，被稱為將Aβ從大腦搬運至血液的"搬運工。然而，其表達水平隨年齡增長而下降，在AD患者和動物模型中，其水平幾近消失。此外，LRP1與親和力不同的Aβ結合時，其命運也截然不同。

近日，四川大學華西醫院研究團隊在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT）期刊上發表了一篇題為" Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood-brain barrier transport "的研究論文。

研究團隊成功發出一種新型納米藥物：A40-POs，其能夠精準調控LRP1的分子運輸能力，高效清除大腦中Aβ。

在動物模型中，單次注射2小時后，清除了大腦中近45%的Aβ，并持續恢復認知功能長達6個月。

這項研究首次將BBB作為治療靶點，主動修復其已失調的運輸系統，為AD治療提供了新的藥物設計范式。

圖：論文截圖

LRP1是清除大腦中Aβ的關鍵受體。既往的研究顯示，LRP1介導的運輸路徑受其與Aβ的親和力影響。當其遇到高親和力的Aβ時，會通過一系列途徑導向溶酶體降解，導致LRP1受體耗竭，清除Aβ能力大幅下降；當遇到中等親和力的Aβ時，會通過PACSIN2蛋白形成管狀載體，繞過降解途徑，實現快速、無損的跨BBB運輸，從而高效清除Aβ，并維持LRP1水平。

基于以上發現，在這項研究中，研究團隊設計了一種名為A40-POs的新型納米藥物，調控LRP1受體進入PACSIN2介導的跨細胞運輸途徑，模擬與中等親和Aβ作用時的運輸特性，將LRP1-Aβ結合物直接運出大腦，避免進入降解途徑，實現高效、快速的Aβ從腦到血液的清除。

在AD小鼠模型中，單次注射A40-POs兩小時后發現，小鼠大腦中Aβ水平下降了45%，血漿Aβ水平上升了8倍，這表明大腦中Aβ被有效運出。

通過PET-CT影像證實，大腦中Aβ斑塊顯著減少。3D成像進一步顯示，A40-POs注射后，大腦中Aβ減少了41%。

A40-POs治療可降低小鼠大腦中Aβ（圖：論文截圖）

此外，A40-POs治療還恢復了血腦屏障功能，治療后LRP1與內皮細胞標志物CD31的共定位恢復至正常水平，同時PACSIN2表達上升，而促進降解的途徑表達下降，恢復血管內皮細胞功能，從源頭上逆轉AD相關的血管功能障礙。

值得注意的是，A40-POs治療帶來了持久認知改善，治療后小鼠的空間學習和記憶能力顯著提升，恢復至健康小鼠水平，且在治療后6個月時仍保持優異的認知表現，表明治療效果能持續至少6個月。

研究指出，這項研究首次提出“修復BBB運輸功能”而非“僅穿透屏障”的治療理念，不僅為AD治療提供了新的藥物設計范式，也證實了血腦屏障是一個可修復的治療靶點。

從臨床意義上講，與抗Aβ抗體治療相比，A40-POs具有三大優勢：起效極快、療效持久、不消耗受體。

總之，結果表明，A40-POs能在極短的時間內大幅清除AD動物模型大腦中Aβ，并帶來了持久認知改善，以及恢復血腦屏障功能，結果為AD的治療提供了「標本兼治」的全新解決方案，也提供了新的藥物設計范式。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1

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