四川
你敢信嗎？一款每天都在拯救數億心臟的神藥，卻一直都有肌肉疼痛的副作用，幾十年來科學家們百思不得其解——就在剛剛，美加科學家們終于在分子層面“抓了現行”，那個困擾醫學界半個世紀的幽靈，顯形了。
這是一項可能改寫心血管治療歷史的重磅發現。來自不列顛哥倫比亞大學（UBC）和威斯康星大學麥迪遜分校的研究團隊，利用最頂尖的冷凍電鏡技術，第一次清晰地揭示了他汀類藥物導致肌肉損傷的完整分子機制。這項由 Filip Van Petegem 教授領導的突破性研究，11月20日剛剛刊登在國際著名學術期刊《自然-通訊》上，為全球數億服用降脂藥的患者點亮了“無痛治療”的希望之光。
在他汀類藥物（Statins）問世之前，高膽固醇幾乎就是心臟的“死刑緩期執行”。
阿托伐他汀、辛伐他汀……這些名字對現代人來說如雷貫耳。它們通過抑制肝臟中的 HMG-CoA 還原酶，強力阻斷膽固醇合成，將無數人從心梗和中風的邊緣拉了回來。
然而，這枚金幣的背面，卻刻著一道陰影。
很多患者在服藥后，會莫名其妙地感到肌肉酸痛、無力，甚至有人會遭遇橫紋肌溶解——一種肌肉細胞崩壞、可能導致腎衰竭的危急重癥。據統計，高達 10% 到 25% 的患者曾報告過肌肉相關癥狀。
醫生們雖然知道這是藥的副作用，但沒人知道為什么
是因為藥物干擾了能量代謝？還是因為破壞了細胞膜？幾十年來，科學家們就像在黑屋子里抓黑貓，直到 Van Petegem 的團隊打開了那盞超高分辨率的“探照燈”——冷凍電鏡（Cryo-EM）。
探照燈下，真相令人倒吸一口涼氣。
科學家們把目光對準了骨骼肌細胞中一個至關重要的“守門人”——RyR1 受體（雷諾定受體 1）
這是一種巨大的離子通道，專門負責看守肌漿網里的鈣離子。正常情況下，只有大腦下達“收縮”指令時，RyR1 才會打開大門，釋放鈣離子，驅動肌肉發力。平時，它必須緊緊關閉，滴水不漏。
但當研究人員把阿托伐他汀和 RyR1 放在一起時，他們看到了不可思議的一幕：
他汀分子，竟然完全跑偏了！它們沒有老老實實待在肝臟里，而是像一群不速之客，強行擠進了骨骼肌的 RyR1 通道結構里。
這就是傳說中的“脫靶效應”——我要你去肝臟殺敵，你卻跑到肌肉里拆家。
而最令人驚訝的是，這不僅僅是一次簡單的誤傷，而是一場精心策劃的“團伙作案”。
冷凍電鏡的圖像顯示，摧毀肌肉防線的，不是一個他汀分子，而是三個。它們組成了一個名為“他汀三聯體”的破壞小組，分工明確，手段毒辣：
- 潛伏（Priming）：即使 RyR1 通道緊閉，第 1 個他汀分子也能悄悄結合上去。它像個開鎖匠，雖然還沒把門打開，但已經讓門鎖松動，改變了通道的微觀結構，使其處于“一觸即發”的敏感狀態。
- 強攻（Wedge）：隨后，另外 2 個他汀分子趁虛而入。它們像楔子一樣，通過這種特殊的“三明治”結構，死死卡在通道的關鍵位置（pVSD結構域）。
- 潰堤（Leak）：這兩個分子通過物理擠壓，強行推開了通道的 S4 螺旋和 S4-S5 連接器。RyR1 通道就這樣被暴力撐開，無法關閉。
原本應該被嚴密看管的鈣離子，像決堤的洪水一樣持續泄漏到細胞質中。
肌肉細胞長期浸泡在失控的鈣離子洪流里，不堪重負，最終導致結構損傷、疼痛，甚至壞死。
這也就解釋了為什么那些本身 RyR1 基因就有微小突變（如 R615C 突變）的人，吃他汀后反應特別大——因為他們那扇門本來就不太結實，再被這“三人團伙”一踹，瞬間就垮了。
既然機制破解了，那有沒有辦法破解這個困局？
這就是這項研究最激動人心的地方。科學家們通過對比發現，他汀分子就像一個“雙面人”：
- 它的親水端（二羥基庚酸基團），是負責結合 HMG-CoA 還原酶、降低膽固醇的“大功臣”。
- 而它的疏水端（那些苯環結構），卻是導致它粘附在 RyR1 上、引發肌肉痛的“罪魁禍首”。
這就好辦了！
研究人員指出，現在的藥物設計思路已經非常清晰：只要對藥物分子的疏水部分進行化學修飾，讓它變個樣，變得無法再卡進 RyR1 通道里，但同時保留那個負責降脂的親水端。
這樣，我們就能得到一種“完美的他汀”——它依然是心臟的守護神，但不再是肌肉的噩夢。
幾十年的謎團，一朝破解。這不僅是基礎科學的勝利，更是全球億萬心血管病患者的福音。
也許在不久的將來，當我們再次拿起藥瓶時，終于可以理直氣壯地對那些令人畏懼的肌肉酸痛說一聲：
永別了。
【重要提醒】
僅為科普：本文僅就單一前沿科研成果進行個人解讀和科普，無任何醫療診斷建議。
原文為準：作者可能理解有限，準確信息請參考原始論文或文獻（已附后）。
遵從醫囑：任何醫療健康問題請咨詢專業醫生，切勿自行決策。
理性期待：科學進步需要時間，請保持理性和耐心。
參考文獻：
Molinarolo, S., Valdivia, C.R., Valdivia, H.H. & Van Petegem, F. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets.Nat Commun(2025).
https://doi.org/10.1038/s41467-025-66522-0
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
