30 + 候選藥物蓄勢待發！卵巢癌靶向治療進入 ADC 時代

摘要：卵巢癌作為女性健康的“沉默殺手”，因確診晚、化療耐藥等問題，長期面臨治療困境。抗體偶聯藥物（ADC）的出現，為這場艱難的抗癌戰帶來了新轉機。這種集抗體精準靶向與化療強效殺傷于一體的 “生物導彈”，已在臨床試驗中展現出顯著療效。本文將從卵巢癌的治療現狀出發，通俗解讀 ADC 藥物的工作原理、熱門候選藥物、臨床進展，以及當前面臨的耐藥和毒性挑戰，帶大家全面了解這一革命性治療技術。一、卵巢癌：沉默的女性健康威脅

提到婦科惡性腫瘤，很多人會先想到宮頸癌或乳腺癌，但卵巢癌憑借高死亡率成為名副其實的 “沉默殺手”。數據顯示，2022 年全球新增卵巢癌病例約 32.5 萬，死亡人數達 20.7 萬，70% 的患者確診時已處于晚期。更令人擔憂的是，到 2050 年，每年新發病例可能突破 50 萬，死亡人數將超過 35 萬。

在我國，卵巢癌同樣不容忽視，而在伊朗，它是女性第八大常見癌癥，每年新增約 2000 例，5 年生存率僅為 55%。這種嚴峻形勢的背后，是卵巢癌的兩大 “致命特點”：一是早期癥狀隱蔽，難以察覺；二是對傳統治療反應不佳。手術切除配合化療是常規方案，但腫瘤異質性和化療耐藥常常導致治療失敗，且化療的強毒性讓很多患者難以承受。

長期以來，醫學界一直在尋找更精準、更安全的治療方式。隨著靶向治療技術的發展，抗體偶聯藥物（ADC）的出現，終于為卵巢癌治療開辟了新路徑。

二、ADC 藥物：精準打擊癌細胞的 “生物導彈”

很多人可能會好奇，ADC 藥物到底是什么？簡單來說，它就像一枚 “生物導彈”，由三個核心部分組成：負責精準定位的單克隆抗體、起到連接作用的linker（連接子），以及負責殺傷癌細胞的細胞毒性藥物（載荷）。

ADC 藥物的工作原理并不復雜，主要分為三步：

精準識別：抗體部分如同導彈的 “導航系統”，能特異性識別并結合癌細胞表面的腫瘤相關抗原，而健康細胞因不表達或低表達該抗原，得以避開攻擊；

內化進入：抗體與癌細胞結合后，會被癌細胞 “吞入” 內部；

釋放載荷：進入細胞后，連接子在特定環境下斷裂，釋放出強效細胞毒性藥物，從內部殺死癌細胞。

這種 “精準投遞、定點爆破” 的模式，完美解決了傳統化療 “殺敵一千，自損八百” 的弊端。一方面，能讓化療藥物集中在腫瘤部位發揮作用，提升治療效果；另一方面，大幅減少對健康組織的損傷，降低副作用。

從結構上看，ADC 的三個組件各司其職，缺一不可?？贵w的特異性決定了靶向精度，連接子的穩定性影響藥物安全性（避免提前釋放載荷損傷健康細胞），而載荷的毒性強度則直接關系到殺傷效果。

三、蓄勢待發的 ADC 軍團：熱門藥物大盤點

目前，已有超過 30 種 ADC 藥物針對卵巢癌不同靶點展開研究，涵蓋FRα、HER2、TROP2、間皮素等多個熱門抗原。其中一些藥物已在臨床試驗中取得突破性進展，部分甚至獲得了 FDA 批準上市。

1. FRα 靶向 ADC：率先獲批的 “先鋒”

葉酸受體 α（FRα）在卵巢癌細胞中高表達，是 ADC 藥物的理想靶點。米維妥昔單抗索拉坦辛（MIRV）是首個針對 FRα 的 ADC 藥物，2022 年 11 月獲 FDA 批準用于治療鉑耐藥卵巢癌。臨床試驗顯示，在 FRα 高表達的患者中，其客觀緩解率（ORR）達到 42%，為化療耐藥的患者帶來了新希望。

此外，處于臨床試驗階段的MORAb-202和STRO-002，同樣針對 FRα 靶點，初步數據顯示具有良好的腫瘤抑制效果，有望成為后續治療選項。

2. HER2 靶向 ADC：覆蓋不同表達水平的 “多面手”

人表皮生長因子受體 2（HER2）是乳腺癌治療中的經典靶點，在部分卵巢癌中也存在表達。曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是該領域的明星藥物，其獨特之處在于不僅對 HER2 高表達患者有效，對 HER2 低表達的卵巢癌也能發揮作用，客觀緩解率分別達到 54.5% 和 70%。

此外，曲妥珠單抗 - 美坦新偶聯物（T-DM1）、曲妥珠單抗 - 杜卡馬嗪等藥物也在積極研發中，為 HER2 陽性卵巢癌患者提供了更多選擇。

3. TROP2 靶向 ADC：潛力十足的 “后起之秀”

滋養層細胞表面抗原 2（TROP2）在卵巢癌中頻繁表達，成為 ADC 藥物的重要靶點。Sacituzumab govitecan已獲批用于治療三陰性乳腺癌，在卵巢癌臨床試驗中，對 TROP2 陽性患者的客觀緩解率達到 30.4%。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）表現更為亮眼，在復發卵巢癌患者中，客觀緩解率達到 42.9%，尤其適合對鉑類化療耐藥的患者。此外，SKB-264和PF-06664178等候選藥物也在臨床試驗中展現出良好前景。

4. 其他靶點 ADC：多點突破的 “生力軍”

除了上述熱門靶點，針對間皮素、NaPi2B、MUC16等靶點的 ADC 藥物也在穩步推進。例如，針對間皮素的Anetumab ravtansine，針對 NaPi2B 的Lifastuzumab vedotin，針對 MUC16 的Sofituzumab vedotin等，均在早期臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性，為不同亞型的卵巢癌患者提供了個性化治療可能。

這些 ADC 藥物的研發進展，讓卵巢癌治療從 “一刀切” 的化療時代，逐步邁向 “精準匹配” 的個體化治療時代。

四、機遇與挑戰并存：ADC 療法的現狀與困境

盡管 ADC 藥物展現出巨大潛力，但要真正成為卵巢癌的 “治愈性療法”，仍面臨不少挑戰。

1. 耐藥難題：癌細胞的 “逃脫術”

在治療過程中，部分患者會逐漸對 ADC 藥物產生耐藥，主要原因包括：

抗原下調：癌細胞減少表面靶點抗原的表達，讓 ADC 藥物無法識別；

藥物外排：癌細胞通過 “泵體” 將進入內部的毒性藥物排出，降低殺傷效果；

細胞內加工異常：癌細胞改變 ADC 的內化或降解過程，阻礙毒性藥物釋放；

腫瘤微環境影響：腫瘤組織的致密結構或高壓環境，阻礙 ADC 藥物滲透。

此外，癌癥干細胞的存在也是耐藥的重要原因，這類細胞對多種治療具有天然抵抗力，容易導致治療后復發。

2. 毒性風險：無法完全避免的 “副作用”

雖然 ADC 藥物的靶向性大幅降低了毒性，但仍存在一定的安全隱患：

常見副作用：疲勞、惡心、嘔吐，以及中性粒細胞減少、血小板減少等血液毒性；

脫靶毒性：部分正常組織可能低表達靶點抗原，導致 ADC 藥物誤殺，引發相關損傷（如 FRα 靶向藥物可能影響眼部組織）；

免疫原性：部分患者可能對 ADC 中的抗體成分產生免疫反應，影響治療效果或引發過敏；

長期影響：由于多數 ADC 藥物上市時間較短，其長期安全性仍需持續監測。

3. 臨床數據：仍需更多驗證

目前，多數 ADC 藥物的臨床數據來自早期試驗或特定人群，其在更廣泛患者中的療效、與其他療法（如免疫治療）的聯合效果，以及長期生存獲益等，仍需要大規模臨床試驗進一步驗證。

五、未來展望：更精準、更安全的 ADC 新方向

為了克服現有挑戰，科學家們正在不斷優化 ADC 藥物設計，推動下一代產品的研發：

1.優化藥物結構

連接子升級：開發對腫瘤微環境更敏感的連接子（如 pH 敏感、蛋白酶敏感型），確保毒性藥物僅在癌細胞內釋放；

定點偶聯技術：通過基因工程或酶促反應，實現抗體與載荷的精準連接，提高藥物均一性，減少脫靶毒性；

載荷革新：采用毒性更強、作用機制更獨特的載荷，提升殺傷效果。

2.拓展靶向范圍

通過雙特異性抗體技術，讓 ADC 藥物同時識別兩個不同的腫瘤抗原，進一步提高靶向精度，降低耐藥風險。此外，不斷發現新的腫瘤特異性抗原，為 ADC 藥物提供更多靶點選擇。

3.聯合治療策略

將 ADC 藥物與免疫治療、小分子靶向藥等聯合使用，形成 “1+1>2” 的治療效果。例如，部分 ADC 藥物與 PD-1 抑制劑聯合，已在臨床試驗中顯示出協同抗腫瘤作用。

4.精準患者篩選

通過生物標志物檢測，篩選出最可能從 ADC 治療中獲益的患者，實現 “精準匹配” 治療，避免無效治療和資源浪費。

從市場前景來看，卵巢癌 ADC 藥物市場正快速增長，2024 年全球市場規模約 23 億美元，預計到 2033 年將達到 55 億美元，年復合增長率超過 13%。這一增長趨勢背后，是 ADC 藥物為卵巢癌治療帶來的革命性變化。

結語

卵巢癌的治療曾長期陷入 “化療耐藥 - 復發 - 再化療” 的惡性循環，而 ADC 藥物的出現，打破了這一僵局。這種 “生物導彈” 憑借精準靶向、強效殺傷的獨特優勢，為晚期卵巢癌患者帶來了新的生存希望。

盡管目前仍面臨耐藥、毒性等挑戰，但隨著藥物設計的不斷優化、臨床試驗的深入推進，ADC 療法有望成為卵巢癌治療的核心手段之一。未來，隨著個性化醫療的發展，結合生物標志物檢測和聯合治療策略，卵巢癌患者的生存質量將得到進一步提升，“治愈” 卵巢癌的目標也將逐步逼近。

對于患者而言，了解 ADC 這一新興治療技術，關注臨床試驗進展，或許能為自己或家人找到新的治療方向。而對于醫學研究者來說，ADC 藥物的研發之路仍需不斷探索，但每一步突破，都在為卵巢癌治療點亮新的曙光。

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