北理工高寧、鄭小燕/清華李廣濤 Angew VIP：極簡液液相分離系統(tǒng)的模塊化設計

通過液-液相分離（Liquid-Liquid Phase separation, LLPS）形成的凝聚體液滴被廣泛認為是生命起源的方式之一。在這方面，尋找能夠發(fā)生LLPS的小分子化合物是該領域的核心挑戰(zhàn)。

2025年12月12日，北京理工大學化學與化工學院高寧教授、鄭小燕教授和清華大學化學系李廣濤教授合作，以“Minimalist Molecules Drive Liquid-Liquid Phase Separation to Modularly Assemble Functional Coacervate Protocells”為題在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表研究論文，報道了一類新型LLPS分子（圖1），并被選為VIP論文。論文的第一作者是北京理工大學訪問學者、清華大學博士后張曉坤博士，通訊作者是高寧教授、鄭小燕教授和李廣濤教授。

在前期的工作中，發(fā)現(xiàn)了一類具有“疏水頭基-親水鏈段-疏水頭基”結構的對稱性分子，能夠發(fā)生典型的LLPS現(xiàn)象（Angew. Chem. Int. Ed.2025，64，e202422601）。從分子設計的角度，分子對稱性并不會影響LLPS行為。因此，在本工作中，作者進一步優(yōu)化分子結構，設計了一類更簡潔的“疏水頭基-親水鏈段”相分離分子（分子量介于 211–215 Da）。這類超低分子量的LLPS分子具有極簡的分子結構，大幅降低了分子的自由度，使得精確解析LLPS 的分子相互作用成為可能，為探索基于LLPS的生命起源提供了分子基礎。

圖1. 極簡液-液相分離（LLPS）分子的結構及其在水溶液中的分相行為。

該研究以極簡的NapNO分子為代表，通過設計一系列結構相似的分子，結合全原子模擬，從實驗和理論兩方面系統(tǒng)解析了驅動LLPS的關鍵分子作用力（圖2）。結果表明，疏水相互作用、π–π 相互作用和氫鍵是LLPS的分子驅動力。當NapNO分子間相互作用與溶劑化作用達到微妙平衡時才會發(fā)生 LLPS，分子間相互作用顯著大于溶劑化作用時導致沉淀，反之會使分子在水中溶解。

圖2. 極簡分子的LLPS行為與分子模擬。

基于此類分子框架，通過模塊化引入不同的功能基團，可構建功能導向型液-液相分離系統(tǒng)（圖3）。例如，使用四苯乙烯基團（TPE）替代萘基，可以得到自發(fā)光的凝聚體液滴；引入二茂鐵基團或偶氮苯基團，在保證分子LLPS特性基礎上，賦予了體系氧化還原響應特性與光響應特性。這種模塊化的設計靈活性高、拓展性強，為液-液相分離相關研究提供了強大的分子工具包。

圖3. LLPS分子體系的模塊化設計。

凝聚體液滴最重要的特性之一是選擇性富集客體分子。在這方面，本文中報道的小分子凝聚體液滴可以有效地富集疏水染料、小分子、蛋白質、合成高分子以及納米顆粒等，表現(xiàn)出顯著的疏水選擇性和芳香選擇性。小分子凝聚體液滴強大的富集能力和疏水微環(huán)境可使其作為高效微反應器，促進與生命起源相關的系列反應（圖4）。例如，小分子凝聚體液滴能夠顯著加速氨基酸參與的 C-N 偶聯(lián)反應；增強手性納米酶的催化效率并保持其立體選擇性。同時，凝聚體液滴還能夠富集互補DNA鏈并促進其雜交與能量轉移，實現(xiàn)顯著的能量共振轉移（FRET）信號放大。這些結果表明小分子凝聚體液滴不僅具備富集和加速反應的能力，還可以支持多種生命相關過程，是模擬生命起源過程與構筑仿生反應器的理想平臺。

圖4.NapNO凝聚體液滴作為微反應器加速化學反應

綜上，本研究建立了一個普適性強、化學結構極簡的LLPS平臺，可用于構建任務導向型凝聚體系統(tǒng)。該平臺不僅為揭示LLPS分子驅動力提供了新視角，還推動了凝聚體在生命起源研究與人工細胞應用領域的發(fā)展。

此研究得到了國家自然科學基金委的經費支持。

北京理工大學高寧課題組網頁：https://www.x-mol.com/groups/gaoning

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202519342

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