四川
免疫系統衰老和慢性炎癥是導致老年人患病和死亡的重要原因。內臟脂肪組織（VAT）是一種在衰老過程中早期就表現出免疫激活跡象的器官，它作為免疫儲備庫，在代謝或感染疾病中發揮著關鍵作用。
脂肪組織巨噬細胞（ATMs）是一種常見的免疫細胞亞群，隨著年齡增長，它們通過激活NLRP3炎癥小體促進慢性炎癥和組織功能障礙。然而，衰老的巨噬細胞在內毒素血癥期間維持其炎癥表型的機制尚不清楚。
2025年12月15日，來自明尼蘇達大學的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging”的文章。
該研究發現，脂肪組織巨噬細胞中GDF3（一種TGFβ家族細胞因子）的表達隨年齡增長而增加，全身性或髓系特異性敲除GDF3基因可降低內毒素炎癥。
GDF3是一種TGFβ超家族細胞因子，與心肌梗死、代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎、肥胖、膿毒癥和阿爾茨海默病等疾病風險相關。與其他TGFβ家族成員類似，GDF3通過I型和II型激活素受體發出信號，并通過磷酸化激活轉錄因子SMAD2/3。
然而，GDF3–SMAD2/3 軸是否以及如何與衰老過程中炎癥和染色質景觀的維持有關，目前尚不清楚。
本研究發現，在內毒素血癥期間，GDF3會誘導老年小鼠 ATM 細胞產生炎癥表型。而全身或髓系細胞特異性敲除GDF3，可減少炎癥巨噬細胞和炎癥細胞因子。
此外，兩種不同的藥物策略通過靶向GDF3-SMAD2/3軸，也可減輕老年小鼠內毒素血癥引起的炎癥。值得一提的是，SMAD3阻斷可保護老年小鼠免受內毒素血癥引起的死亡。
在人類內臟脂肪組織（VAT）中，研究人員發現年齡與炎癥程度呈正相關，并且一項大型縱向人類數據集也證實了GDF3與年齡相關炎癥之間的關聯。
從機制上講，GDF3通過SMAD2/3促進炎癥，并通過限制衰老ATM中甲基化依賴的染色質閉合來改變染色質可及性。
總的來說，這些發現表明，GDF3-SMAD2/3軸是年齡相關染色質重塑的關鍵驅動因素，也是緩解衰老過程中巨噬細胞相關炎癥的潛在治療靶點。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01034-6
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