南京中醫藥大學曹鵬/楊洋最新Cell子刊

背根神經節（DRG）中的神經免疫交叉作用在化療誘發的周圍神經病變（CIPN）引起的神經性疼痛中起著關鍵作用。

2025年12月10日，南京中醫藥大學曹鵬、楊洋共同通訊在Cell Reports在線發表題為“Microglial macrophage-derived ds-HMGB1 in DRG orchestrates neuropathic pain through immune-neural signaling”的研究論文。本文發現促炎型二硫鍵異構體高遷移率族蛋白B1（ds-HMGB1）是奧沙利鉑誘導神經病理性疼痛的核心介導因子，而背根神經節中的類小膠質細胞組織駐留巨噬細胞（M-TRMφs）是其主要儲存庫。機制上，蛋白質二硫化物異構酶A3（PDIA3）通過Cys23–Cys45鍵形成催化HMGB1氧化為ds-HMGB1，而由gasderminD（GSDMD）介導的細胞焦亡驅動ds-HMGB1釋放。

釋放的ds-HMGB1會作用于C2亞型感覺神經元上的Toll樣受體4（TLR4）觸發核因子κB（NF-κB）依賴性瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）的表達上調，進而加劇機械痛覺超敏。抑制PDIA3、GSDMD或ds-HMGB1的活性可緩解疼痛，且不會降低奧沙利鉑的抗腫瘤療效。奧沙利鉑治療患者的血清ds-HMGB1水平與疼痛程度具有相關性。在背根神經節氧化還原調控的巨噬細胞-神經元信號軸中，M-TRMφ來源的ds-HMGB1通過焦亡途徑釋放，并經由TLR4/TRPV1信號通路調控神經病理性疼痛的發生發展。ds-HMGB1有望成為CIPN治療的潛在生物標志物與靶點。

神經病理性疼痛是一種由軀體感覺神經系統損傷或功能障礙引發的慢性疾病，包括化療誘導的周圍神經病變（CIPN）等類型。CIPN通常表現為感覺過敏、麻木及其他感覺異常，嚴重影響患者生活質量。由于其潛在病理生理機制復雜且尚未完全闡明，現有治療手段往往僅能提供有限且短暫的緩解效果；尤其是阿片類鎮痛藥，雖有一定療效，但存在顯著不良反應。目前臨床上亟待闡明可干預的作用機制，并開發針對神經病理性疼痛的、具有疾病修飾作用的非阿片類治療靶點。

背根神經節（DRG）是聚集初級傳入神經元胞體的外周感覺中繼站，在神經病理性疼痛的發病機制中發揮核心作用，具有不完全且有孔的血神經屏障，使其對異種生物和氧化/炎癥應激極為敏感，因此成為極具吸引力的治療靶點。因此，鉑類化療藥物奧沙利鉑（結直腸癌一線治療藥物）常誘發CIPN，且藥物會選擇性蓄積于DRG 組織中，損傷感覺神經元并破壞感覺信號傳導。臨床上，奧沙利鉑誘發的周圍神經病變（OIPN）通常需要減少或停止化療劑量，其神經毒性主要表現為外周神經毒性而非中樞性神經毒性。因此，OIPN成為DRG介導神經性疼痛的穩健且臨床相關模型。

越來越多的證據表明，非神經元細胞，尤其是DRG巨噬細胞參與神經病理性疼痛的起始和維持。DRG提供了一個雙向神經免疫生態位，神經元與免疫/膠質細胞相互交流。12神經損傷或炎癥后，常駐和浸潤免疫細胞釋放促炎細胞因子和損傷相關分子模式（DAMPs），這些細胞使傷害感受器變得敏化，放大疼痛信號，并促進疼痛慢性化。然而，這些DAMPs的具體個體發生和損傷誘導表型及其在不同神經病理性疼痛狀況中的因果作用仍未完全明確。研究人員已在DRG 中鑒定出類小膠質細胞組織駐留巨噬細胞（M-TRMφs），但這些細胞如何放大傷害感受信號目前尚未完全闡明。在受損神經組織釋放的DAMPs中，高活動度群體1（HMGB1）發揮關鍵作用。關鍵是，高遷移率1盒（ds-HMGB1）的二硫鍵異構體是細胞因子活性形式，優先激活TLR4并驅動病理性疼痛狀態。然而，DRG中ds-HMGB1的細胞來源及其生成和釋放的氧化還原機制仍不充分。此外，化療誘導神經病變期間巨噬細胞-神經元的相互作用僅被部分表征，限制了基于機制的CIPN治療策略的發展。

圖形摘要（摘自Cell Reports

線粒體功能障礙和離子通道失調被認為是CIPN發病機制的共同因素，但神經免疫相互作用如何驅動這種疾病仍不清楚。研究假設DRG內的免疫細胞是CIPN期間促傷害感受ds-HMGB1的主要來源。研究利用奧沙利鉑誘導的神經病變模型，通過單細胞轉錄組學技術解析DRG內的神經-免疫互作機制。具體而言，本研究探討了DRG免疫細胞群是否主動產生ds-HMGB1，以及巨噬細胞來源的HMGB1如何通過神經元表面的TLR4信號通路誘導感覺過敏。通過整合單細胞RNA測序（scRNA-seq）、靶向功能缺失性擾動實驗及在體行為學檢測，研究鑒定出一條由免疫細胞來源的ds-HMGB1介導的信號軸，該信號軸調控DRG介導的神經病理性疼痛。本研究結果明確了該巨噬細胞-神經元信號通路中的多個可干預靶點，為開發CIPN的機制導向性干預策略提供了新方向。

10.1016/j.celrep.2025.116671