連通中國與世界！梗阻性肥厚型心肌病首創(chuàng)藥物瑪伐凱泰的創(chuàng)新之路

肥厚型心肌病（HCM）是臨床上最常見的單基因遺傳性心臟病，主要表現(xiàn)為心肌非對稱性肥厚[1]。根據是否存在左心室流出道梗阻，HCM又分為梗阻性與非梗阻性兩類，梗阻性HCM患者生存率更低。

呼吸困難、乏力、胸痛、甚至暈厥，幾乎是所有梗阻性HCM患者所經歷的。疾病不僅限制了他們的活動能力，還帶來長期的精神壓力——許多患者不得不告別工作、運動和旅行，甚至連日常生活都被迫“放慢節(jié)奏”。

據估算，HCM的全球患病率為0.2%至0.5%，中國約有200萬HCM患者[2]。由于公眾認知不足、基層診斷能力有限，有大量患者未被確診或未能獲得規(guī)范治療。多年來，梗阻性HCM患者亟需一種能夠針對疾病根源的治療方案。

全球首創(chuàng)心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰，是全球首個針對HCM核心病理生理機制的創(chuàng)新藥物。近年來，百時美施貴寶（BMS）通過不斷深入瑪伐凱泰在全球和中國的研發(fā)，持續(xù)驗證療效，中國研究者也深度參與其中。例如，瑪伐凱泰用于中國患者的關鍵III期臨床研究——EXPLORER-CN，與多項全球研究結果共同推動了瑪伐凱泰在中國獲批。與此同時，BMS還與中國本土科研力量合作，共同推動全球創(chuàng)新更好地“落地中國”。

01、立足中國本土研究驗證中國人群獲益

HCM的研究歷經半個世紀[3]，科學家已證實其核心發(fā)病機制與編碼β-肌球蛋白重鏈（MYH7）和編碼心臟型肌球蛋白結合蛋白C等基因的突變密切相關[4-6]。

2015年，斯坦福大學James Spudich在HCM的發(fā)病機制上取得重要突破，他認為發(fā)生在β-肌球蛋白編碼基因上的突變，會將處于“關閉”狀態(tài)的β-肌球蛋白頭部轉變成“開放”狀態(tài)，進而增加有結合能力的β-肌球蛋白頭部，從而提升心肌的動力輸出，導致HCM的發(fā)生[7]。正是在這一病理認識基礎上，瑪伐凱泰的機制性創(chuàng)新得以實現(xiàn)。

過多的β-肌球蛋白頭部牽引細肌絲

（圖中綠色代表β-肌球蛋白頭部，紅色代表肌動蛋白組成的細肌絲）

隨后，Spudich參與創(chuàng)辦的MyoKardia公司與哈佛大學合作，篩選到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的選擇性變構抑制劑MYK-461，也就是現(xiàn)在為我們所熟知的瑪伐凱泰[8]。兩年半之后，Spudich等人進一步證實，瑪伐凱泰確實能將β-肌球蛋白頭部穩(wěn)定在關閉的狀態(tài)[9]，減少肌球蛋白-肌動蛋白橫橋連接的形成，進而避免心肌的過度收縮。

簡單來說，瑪伐凱泰通過選擇性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，從源頭改善心肌超收縮狀態(tài)，使心肌纖維在收縮與舒張之間重新獲得平衡。與以往的β受體阻滯劑、鈣拮抗劑等“對癥治療”藥物不同，瑪伐凱泰首次實現(xiàn)了針對病理生理機制的靶向干預。

瑪伐凱泰作用機制[10]

2020年，瑪伐凱泰治療梗阻性HCM的多中心、國際性、雙盲3期臨床試驗EXPLORER-HCM研究數據發(fā)表在頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》上，研究結果表明，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的運動能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、紐約心臟協(xié)會（NYHA）功能分級和健康狀況[11]。也是在這一年，在心血管領域積淀深厚的BMS將MyoKardia收入囊中，進一步擴充了其在心血管領域的管線。

為了進一步探索瑪伐凱泰對中國有癥狀梗阻性HCM患者的療效，2022年北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚教授領銜了全球首個針對中國梗阻性HCM患者的隨機雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗——EXPLORER-CN研究[12]。

研究人員在充分考慮了中國臨床實踐和患者藥物代謝差異問題之后，在EXPLORER-HCM研究基礎上，對試驗設計做了一些改良和優(yōu)化。例如，從中國臨床實踐和可行性方面考慮，研究主要終點選擇了Valsalva動作激發(fā)的LVOT峰值壓差；考慮到中國人群平均體重較低且CYP2C19慢代謝比例較高，研究人員將EXPLORER-CN研究的起始用藥劑量定為2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天[12]。

從研究結果來看，與安慰劑相比，瑪伐凱泰治療30周顯著改善了患者的Valsalva LVOT峰值壓差，而且這種改善從治療開始后的第4周就可以觀察到，并且在治療期間持續(xù)改善[13]。亞組分析結果顯示，瑪伐凱泰治療在各亞組中均顯示出一致的獲益，包括性別、年齡、基線NYHA分級、CYP2C19代謝型，以及是否合并使用β受體阻滯劑等[13]。此外，在安全性方面，瑪伐凱泰組和安慰劑組治療期間不良事件發(fā)生率相似，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

瑪伐凱泰治療中國梗阻性HCM患者的效果[13]

（Valsalva LVOT壓差和靜息LVOT壓差）

不難看出，基于中國梗阻性HCM成人患者的EXPLORER-CN研究，是對首創(chuàng)新藥瑪伐凱泰的療效與安全性的又一次驗證。EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，瑪伐凱泰在包括中國梗阻性HCM患者群體在內的不同人群中，均有顯著的療效和良好的耐受性。

02、貢獻全球中國數據助力全球研究

中國科學家開展的本土臨床研究，不僅驗證了中國梗阻性HCM患者從瑪伐凱泰的治療中獲益，還進一步加深了我們對HCM病理機制和瑪伐凱泰作用機制的認知。

北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚教授團隊在對EXPLORER-CN研究中58例有心臟磁共振（CMR）合格影像數據的患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療組相比，瑪伐凱泰治療組從基線到第30周左心室質量指數降低，最大左心室壁厚度變薄，左心房容積指數降低[14]。

瑪伐凱泰改善患者心臟結構和舒張功能（以上數值為均值）[14]

此外，張抒揚團隊還對EXPLORER-CN研究中81名患者的超聲心動圖數據進行了分析，結果顯示，與安慰劑治療組相比，接受瑪伐凱泰治療的中國梗阻性HCM患者，在左心室舒張功能、二尖瓣收縮期前向運動（SAM）和左心室流出道（LVOT）壓力階差方面，均有臨床改善[15]。以上這些基于中國梗阻性HCM患者的影像學研究結果證實，瑪伐凱泰具有良好的心臟重構作用，能改善患者心臟結構和舒張功能。

值得一提的是，中國患者的臨床數據與中國科學家的研究成果，還在不斷豐富全球循證醫(yī)學的證據版圖。在今年8月29日到9月1日在西班牙馬德里召開2025年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，一項基于瑪伐凱泰全球四項III期研究的單藥治療匯總分析將中國梗阻性HCM患者的EXPLORER-CN研究數據納入全球分析，探索瑪伐凱泰單藥治療的療效和安全性數據，為瑪伐凱泰單藥治療梗阻性HCM提供更充分、可靠的高質量循證醫(yī)學依據。中國的臨床研究為深入探索與認知瑪伐凱泰的臨床獲益做出貢獻。

研究結果顯示，與安慰劑相比，瑪伐凱泰單藥治療可改善oHCM患者的左室流出道壓差及癥狀，且不良事件發(fā)生率和左心室射血分數（LVEF）<50%發(fā)生率相當[16]。這些獲益與總體人群一致，并在長期治療中持續(xù)存在。基于以上數據，研究人員認為，有必要進一步開展瑪伐凱泰單藥治療患者的研究，以驗證這些發(fā)現(xiàn)。

瑪伐凱泰單藥治療（MT）的有效性和安全性[16]

此外，研究人員對EXPLORER-HCM與EXPLORER-CN的試驗數據，開展CMR整合分析，以評估接受瑪伐凱泰治療30周的癥狀性梗阻性HCM多樣化患者群體中，心臟結構重塑及其臨床相關性。研究結果顯示，在癥狀性梗阻性HCM患者群體中，30周的瑪伐凱泰治療可促進心臟結構的積極重塑，且該重塑與臨床生物標志物的改善呈正相關[17]。

可以說，中國患者數據和中國科學家的貢獻，已經成為全球循證醫(yī)學體系中不可或缺的一部分。更值得關注的是，這些研究不止于驗證藥物療效，更加深我們對梗阻性HCM疾病本身的理解。這一系列成果讓世界看到——中國研究者不僅是臨床試驗的參與者，更是推動科學認知進步的重要貢獻者。中國數據的融入，使瑪伐凱泰的全球循證體系更加完整，也讓“來自中國的科學”成為推動全球創(chuàng)新的新力量。

03、未來可期

作為全球首創(chuàng)，也是第一個獲批的心肌肌球蛋白抑制劑，直接針對HCM核心病理生理機制的瑪伐凱泰，改寫了梗阻性HCM的治療格局。

2024年4月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA優(yōu)先審評批準了瑪伐凱泰上市，用于治療NYHA功能分級II-III級的梗阻性HCM成人患者，以改善患者的運動能力和癥狀[18]，中國患者因此獲得了真正意義上的對因治療方案。而且，瑪伐凱泰也獲得了《中國肥厚型心肌病指南2022》[19]、《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[20]和《國家心力衰竭指南2023》[21]的介紹或推薦，用于梗阻性HCM患者的治療。

2024年年底，瑪伐凱泰在中國被納入國家醫(yī)保目錄，今年1月起正式落地執(zhí)行。這也意味著，我國梗阻性HCM患者終于有了可用且可負擔的首創(chuàng)新藥。

瑪伐凱泰在中國的成功，不僅是一款創(chuàng)新藥物的落地，更是讓瑪伐凱泰的療效和安全性證據更具普適性。此外，中國龐大的真實世界數據和隨訪體系，將進一步揭示梗阻性HCM的長期管理規(guī)律；而中國科學家在基礎與臨床研究方面的持續(xù)探索，已經并將持續(xù)為HCM的診療貢獻更多原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)。

值得一提的是，BMS在心血管領域擁有深厚積淀，曾研發(fā)出讓業(yè)界驚嘆的抗凝藥物阿哌沙班，它也是目前應用最廣泛的口服Xa因子抑制劑之一；而瑪伐凱泰的成功，是BMS在心血管科學積累基礎上的延伸與突破，也說明BMS在心血管領域始終引領創(chuàng)新。

目前，BMS正在推進下一代心肌肌球蛋白抑制劑MYK-224的全球研發(fā)，中國作為重要的參與者，已同步加入其針對射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）適應癥的全球臨床試驗[22]。鑒于當前尚無直接針對HFpEF舒張功能障礙這一重要病理機制的特異性藥物，因此相關臨床研究一旦成功，MYK-224將有望填補這一空白，為臨床提供新的治療選擇。這也意味著，中國正在從創(chuàng)新的受益者，成長為推動全球心血管創(chuàng)新的重要合作者。

總的來說，從瑪伐凱泰到MYK-224，從科學驗證到未來布局，BMS攜手中國科研力量，讓創(chuàng)新的種子在中國扎根，也讓中國的智慧照亮全球心血管創(chuàng)新之路。