Advanced Science|天津醫(yī)科大學(xué)周東明/郭櫻櫻團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNA病毒轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子通過劫持宿主DHX9逃避先天免疫

2025年12月22日，天津醫(yī)科大學(xué)周東明/郭櫻櫻團(tuán)隊(duì)在AdvancedScience上發(fā)表題為“A dsRNA Viral Transcriptional Regulator Evades Innate Immunity by Hijacking Host Co-Transcription Factor DHX9”的研究性論文。 該 研究揭示了一種全新的病毒先天免疫逃逸機(jī)制：病毒 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（vTR） σ3 通 過 直接 調(diào) 控宿主共 轉(zhuǎn)錄 因子 DHX9 ，從而影響宿主的抗病毒 應(yīng) 答。

病毒通常通過改變宿主轉(zhuǎn)錄來對(duì)抗免疫防御。哺乳動(dòng)物呼腸孤病毒（REOV）外殼蛋白 σ3 是一種多功能蛋白，既參與病毒外殼結(jié)構(gòu)，又影響復(fù)制過程，并可直接與宿主 RNA 解旋酶 DHX9 結(jié)合。DHX9 在細(xì)胞核中具有抗病毒功能，可與 STAT1 或 NF-κB p65 協(xié)同招募 RNA Pol II，啟動(dòng)干擾素刺激基因或 NF-κB 依賴基因的轉(zhuǎn)錄。

為進(jìn)一步研究 σ3 如何調(diào)控 NF-κB 依賴基因的轉(zhuǎn)錄，周東明/郭櫻櫻團(tuán)隊(duì)采用串聯(lián)親和純化-質(zhì)譜（TAP-MS）的方法來篩選與 σ3 相互作用的宿主因子。研究顯示，σ3 通過在細(xì)胞核中結(jié)合 DHX9 阻斷其與 Pol II 的相互作用，從而削弱 TNF-α 誘導(dǎo)的 NF-κB 靶基因的 Pol II 招募，并抑制 Pol II 的暫停釋放（pause-release），導(dǎo)致這些基因的轉(zhuǎn)錄受阻；對(duì)于非 TNF-α 反應(yīng)基因，σ3 亦表現(xiàn)出廣泛的抑制作用，但具體機(jī)制仍待闡明。

該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) σ3 抑制 DHX9 的解旋酶活性，使細(xì)胞內(nèi) R-loops 水平異常升高，尤其在啟動(dòng)子近端區(qū)域過度積累。這種異常 R-loops 可能影響 Pol II 的暫停釋放并阻礙轉(zhuǎn)錄延伸，從而顯著降低 NF-κB 依賴基因的表達(dá)，最終有利于病毒復(fù)制。過表達(dá) RNase H 可逆轉(zhuǎn) DHX9 缺失細(xì)胞中病毒滴度的升高，進(jìn)一步支持 R-loops 在病毒調(diào)控中的作用。

此外，σ3 的功能與痘苗病毒蛋白 E3 類似，均可通過結(jié)合 DHX9 抑制抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄。該研究也證實(shí) σ3 能進(jìn)入細(xì)胞核并在其中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，但其核定位機(jī)制仍不清楚。不同 REOV 毒株在抑制宿主轉(zhuǎn)錄能力上的差異可能與 σ3 與 DHX9 的結(jié)合能力有關(guān)。

綜上，該研究提出 σ3 抑制 NF-κB 依賴基因的雙重機(jī)制：① 與 DHX9 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷 DHX9對(duì)Pol II 招募；② 抑制 DHX9 解旋活性并升高 R-loops，從而影響 Pol II 暫停釋放。該研究揭示了 REOV 通過 σ3 抵抗宿主固有免疫反應(yīng)的新機(jī)制，為理解病毒轉(zhuǎn)錄調(diào)控及抗病毒策略提供重要依據(jù)。

該工作得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生龐學(xué)洋為論文第一作者。天津醫(yī)科大學(xué)周東明教授，郭櫻櫻副教授，美國康奈爾大學(xué)的John S. L. Parker為該論文的共同通訊作者。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院朱奕筱博士為本研究進(jìn)行測(cè)序數(shù)據(jù)分析。該論文同時(shí)得到香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院Michael S.Y.Huen教授，大連理工大學(xué)王忠教授，天津醫(yī)科大學(xué)賈書磊副教授的幫助。

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