胃癌治療進(jìn)入 “制導(dǎo)導(dǎo)彈” 時(shí)代！HER2、CLDN18.2 這些 “腫瘤身份證” 要讀懂

摘要：胃癌，這個(gè)全球高發(fā)的“沉默殺手”，常常一發(fā)現(xiàn)就是晚期，讓人措手不及。但別灰心，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入“精準(zhǔn)打擊”時(shí)代！科學(xué)家們找到了許多像 HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2 這樣的“腫瘤身份證”（生物標(biāo)志物），能幫我們?yōu)椴煌奈赴胺中汀保⑵ヅ渖舷?曲妥珠單抗、帕博利珠單抗、佐貝妥昔單抗 這樣的“制導(dǎo)導(dǎo)彈”（靶向/免疫治療）。這篇文章，我就帶你一起盤點(diǎn)這些改變游戲規(guī)則的“身份證”和“新武器”，聊聊檢測(cè)路上的“絆腳石”，并展望充滿希望的未來(lái)。

第一部分：胃癌檢測(cè)的“昨日與今日”?

過(guò)去，醫(yī)生主要依靠病理分型（比如勞倫分型）和傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA19-9）來(lái)診斷胃癌，它們對(duì)手術(shù)和化療有指導(dǎo)意義，但在指導(dǎo)更精準(zhǔn)的靶向或免疫治療上，信息量就遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠了。

進(jìn)入21世紀(jì)，局面徹底改變。隨著分子生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，胃癌治療進(jìn)入了“個(gè)性化”時(shí)代。從2010年首個(gè)靶向藥曲妥珠單抗獲批用于HER2陽(yáng)性胃癌開(kāi)始，PD-L1、MSI等標(biāo)志物相繼登場(chǎng)，讓免疫治療成為可能。就在去年（2024年），針對(duì)CLDN18.2的新藥也在多國(guó)獲批，為更多患者帶來(lái)了曙光。這張時(shí)間圖清晰地展示了這場(chǎng)變革的歷程：

圖1：胃癌檢測(cè)的重要里程碑時(shí)間線

第二部分：四位“明星”標(biāo)志物，如何指引治療？

目前，有四位“明星”標(biāo)志物已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)扎根于臨床，成為制定治療方案的“導(dǎo)航儀”。

1.HER2：開(kāi)啟靶向治療的“先鋒”?

大約20%的胃癌患者存在HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增。檢測(cè)方法主要是免疫組化和原位雜交。如果結(jié)果是IHC 3+或IHC 2+且ISH陽(yáng)性，就被定義為HER2陽(yáng)性。對(duì)于這類患者，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，已成為一線治療的金標(biāo)準(zhǔn)，能顯著延長(zhǎng)生存期。即便后續(xù)治療失敗，還有德曲妥珠單抗這樣的新型抗體藥物偶聯(lián)物可以接力。

2.PD-L1 & MSI：免疫治療的“通行證”?

我們的免疫系統(tǒng)本來(lái)能識(shí)別并清除癌細(xì)胞，但狡猾的腫瘤會(huì)通過(guò)表達(dá)PD-L1蛋白來(lái)“踩剎車”，抑制T細(xì)胞的攻擊。通過(guò)檢測(cè)PD-L1的聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)，可以預(yù)測(cè)患者能否從帕博利珠單抗、納武利尤單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。

另一個(gè)重要的免疫治療標(biāo)志物是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。大約10%的胃癌存在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞DNA修復(fù)能力癱瘓，產(chǎn)生大量突變，這類腫瘤對(duì)免疫治療異常敏感。因此，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，MSI-H/dMMR的患者都可能從免疫治療中獲益，這甚至催生了首個(gè)“不限癌種”的FDA加速批準(zhǔn)。

3.CLDN18.2：胃癌治療的“新靶點(diǎn)”?

Claudin 18.2是一種正常情況下只存在于胃黏膜上皮細(xì)胞緊密連接中的蛋白。當(dāng)細(xì)胞癌變、緊密連接被破壞時(shí)，它就會(huì)暴露出來(lái)，成為理想的靶點(diǎn)。針對(duì)它的單抗佐貝妥昔單抗，在兩項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合化療為CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的晚期胃癌患者帶來(lái)了明確的生存獲益，并于2024年在日本和美國(guó)相繼獲批。

下圖匯總了這些關(guān)鍵標(biāo)志物涉及的信號(hào)通路和對(duì)應(yīng)的靶向藥物，一目了然：

圖2：胃癌關(guān)鍵分子改變、信號(hào)通路及靶向治療

第三部分：未來(lái)之星與“潛力股”?

除了上述四位“明星”，科研舞臺(tái)上還有不少“潛力股”正在嶄露頭角。

比如MET和FGFR2，它們的擴(kuò)增或過(guò)與較差的預(yù)后相關(guān)。針對(duì)MET的靶向藥賽沃替尼在臨床試驗(yàn)中，對(duì)MET擴(kuò)增的晚期胃癌患者展現(xiàn)了高達(dá)50%的客觀緩解率，前景令人期待。

另一個(gè)有趣的概念是HER2低表達(dá)。過(guò)去我們只關(guān)注HER2陽(yáng)性和陰性，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，那些IHC 1+或2+/ISH-的“HER2低表達(dá)”患者，也可能從新型抗HER2療法中獲益，這正在打破傳統(tǒng)的二分法。

此外，像EB病毒感染狀態(tài)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的多少和構(gòu)成，都可能成為預(yù)測(cè)免疫治療效果的“風(fēng)向標(biāo)”。一些早期研究顯示，EBV陽(yáng)性的胃癌患者接受免疫治療，有效率可能非常高。

第四部分：現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)與破局之道

理想很豐滿，但現(xiàn)實(shí)中的檢測(cè)之路仍有不少“溝坎”。首先，組織活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，有創(chuàng)、昂貴，且一塊小組織難以代表腫瘤全貌，存在腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題。其次，檢測(cè)方法本身有局限，比如免疫組化判讀依賴病理醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，主觀性強(qiáng)；而二代測(cè)序雖然全面，但成本高、出結(jié)果慢。再者，許多新興標(biāo)志物缺乏統(tǒng)一的、經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的診斷臨界值，導(dǎo)致不同研究結(jié)果難以比較和應(yīng)用。

面對(duì)這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在多管齊下，尋找破局點(diǎn)：

液體活檢：抽一管血就能分析循環(huán)腫瘤DNA，無(wú)創(chuàng)、便捷，還能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，是未來(lái)一大趨勢(shì)。

人工智能輔助：讓AI學(xué)習(xí)病理圖像，輔助判讀免疫組化結(jié)果，甚至直接從常規(guī)染色切片中預(yù)測(cè)MSI狀態(tài)，能減少主觀性，提高效率和一致性。

多重免疫組化：一張切片上同時(shí)檢測(cè)幾十種蛋白，能更精細(xì)地描繪腫瘤的免疫微環(huán)境全景圖，為更復(fù)雜的聯(lián)合治療提供依據(jù)。

聯(lián)合治療策略：既然腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)、容易耐藥，那就“多管齊下”。比如，將抗HER2靶向藥與抗PD-1免疫藥聯(lián)合，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出更強(qiáng)的療效，這種“組合拳”思維是未來(lái)的重要方向。

這張圖概括了當(dāng)前的挑戰(zhàn)與未來(lái)的解決方案：

圖3：生物標(biāo)志物檢測(cè)與治療的挑戰(zhàn)及未來(lái)方向

結(jié)語(yǔ)

回望過(guò)去十幾年，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)深刻改變了胃癌的治療版圖。從HER2到CLDN18.2，我們手中的“武器”越來(lái)越豐富，也越來(lái)越精準(zhǔn)。盡管在檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化、克服腫瘤異質(zhì)性等方面仍有難關(guān)，但液體活檢、人工智能、聯(lián)合療法等新技術(shù)的涌現(xiàn)，讓我們有理由保持樂(lè)觀。這條路的核心，就是為每一位患者找到最適合他腫瘤特性的治療方案。未來(lái)，隨著更多“潛力股”標(biāo)志物被驗(yàn)證，隨著檢測(cè)手段越來(lái)越聰明便捷，戰(zhàn)勝胃癌的希望，正在一步步照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

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