劉鶴團(tuán)隊(duì)《Advanced Science》章魚胺信號(hào)調(diào)控饑餓增強(qiáng)的嗅覺學(xué)習(xí)

導(dǎo)語

在本周五晚的《》第十課中，北京師范大學(xué)文理學(xué)院系統(tǒng)科學(xué)系特聘研究員劉鶴老師將從神經(jīng)科學(xué)的視角切入，為各位集智學(xué)員的解答上面的問題，這門課程將帶您深入探索大腦學(xué)習(xí)記憶的復(fù)雜機(jī)制，理解其中精妙的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與動(dòng)態(tài)過程，這不僅有助于揭示人類認(rèn)知的核心奧秘，更能為高效學(xué)習(xí)、記憶提升乃至人工智能的發(fā)展提供關(guān)鍵啟示。

WormHome丨來源

研究背景

饑餓作為一種能量缺乏的生理狀態(tài)，是影響動(dòng)物認(rèn)知與決策行為的關(guān)鍵內(nèi)部因素。動(dòng)物依賴學(xué)習(xí)能力來適應(yīng)環(huán)境，例如形成與食物線索相關(guān)的趨近性記憶或回避危險(xiǎn)信號(hào)的厭惡性記憶。饑餓已被證實(shí)能通過神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)肽改變神經(jīng)反應(yīng)，從而增強(qiáng)注意力、攻擊性等認(rèn)知功能，但其如何影響嗅覺學(xué)習(xí)的具體神經(jīng)機(jī)制尚不明確。研究存在兩個(gè)核心問題：首先，饑餓如何調(diào)控不同類型（厭惡性與趨近性）的嗅覺學(xué)習(xí)記憶的形成，其背后的特異性神經(jīng)環(huán)路是什么？其次，在進(jìn)化上，這種由饑餓狀態(tài)調(diào)控認(rèn)知的機(jī)制是否保守，例如在無脊椎動(dòng)物（如線蟲）和脊椎動(dòng)物（如小鼠）之間是否存在相似的神經(jīng)遞質(zhì)（如章魚胺/去甲腎上腺素）信號(hào)通路？

研究發(fā)現(xiàn)

2025年12月，來自中國北京師范大學(xué)的He Liu（劉鶴）團(tuán)隊(duì)與四川大學(xué)的Wenxing Yang（楊文星）團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Science（中科院一區(qū)，IF=15.8）上發(fā)表了題為的Hungry for Knowledge: Octopamine Signaling Regulates Hunger-Enhanced Olfactory Learning文章。他們發(fā)現(xiàn)饑餓作為一種內(nèi)部生理狀態(tài)，通過保守的章魚胺/去甲腎上腺素神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，分別經(jīng)由RIC→ASH→AIA和RIC→AIY兩條特異性神經(jīng)環(huán)路，以加速厭惡性和趨近性嗅覺學(xué)習(xí)形成的分子與神經(jīng)機(jī)制。

研究過程

為了探究饑餓如何在線蟲體內(nèi)引發(fā)獨(dú)特的生理狀態(tài)，研究人員首先對飽腹、饑餓1小時(shí)和3小時(shí)三種條件下的線蟲進(jìn)行了代謝組學(xué)分析。通過分析包括能量代謝、脂肪酸、氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)的537種代謝物，并利用主成分分析和通路富集方法，他們發(fā)現(xiàn)饑餓引發(fā)了顯著的代謝譜變化。這些變化主要體現(xiàn)在氨基酸及其衍生物（如色氨酸代謝途徑中的犬尿酸）和能量代謝相關(guān)分子（如支鏈氨基酸和谷胱甘肽）上。這些結(jié)果表明，饑餓不僅重塑了能量穩(wěn)態(tài)，還可能通過影響谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)代謝，為后續(xù)的學(xué)習(xí)過程改變奠定分子基礎(chǔ)。

在確認(rèn)饑餓引起顯著生理變化后，研究需要明確這種狀態(tài)是否以及如何影響嗅覺學(xué)習(xí)。因此，研究人員利用經(jīng)典的厭惡嗅覺學(xué)習(xí)范式（將丁二酮?dú)馕杜c食物缺失關(guān)聯(lián)），測試了不同饑餓處理對線蟲學(xué)習(xí)指數(shù)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在1小時(shí)訓(xùn)練前施加1小時(shí)饑餓處理，能顯著增強(qiáng)線蟲的厭惡嗅覺學(xué)習(xí)，而這種增強(qiáng)效應(yīng)在訓(xùn)練后施加饑餓則不會(huì)出現(xiàn)。這表明饑餓狀態(tài)是促進(jìn)后續(xù)學(xué)習(xí)的關(guān)鍵條件，而非學(xué)習(xí)后的效應(yīng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，饑餓處理能加速記憶的形成，但并不提升已經(jīng)通過長時(shí)間訓(xùn)練（2小時(shí)）達(dá)到的學(xué)習(xí)水平。

基于饑餓能增強(qiáng)學(xué)習(xí)的發(fā)現(xiàn)，下一步是探究其背后的神經(jīng)調(diào)質(zhì)機(jī)制。鑒于章魚胺在線蟲饑餓相關(guān)行為中的關(guān)鍵作用，研究人員首先通過給飽腹線蟲外源補(bǔ)充章魚胺，發(fā)現(xiàn)其能模擬饑餓狀態(tài)，同樣增強(qiáng)厭惡學(xué)習(xí)。接著，利用鈣成像技術(shù)觀察了線蟲體內(nèi)唯一的章魚胺能神經(jīng)元RIC，發(fā)現(xiàn)其在飽腹?fàn)顟B(tài)下對丁二酮?dú)馕稛o反應(yīng)，而在饑餓狀態(tài)下則被顯著激活。最后，使用基于組胺門控氯離子通道（HisCl1）的化學(xué)遺傳學(xué)方法，在饑餓期間特異性抑制RIC神經(jīng)元，結(jié)果消除了饑餓對學(xué)習(xí)的增強(qiáng)效應(yīng)。這一系列實(shí)驗(yàn)表明，饑餓誘導(dǎo)的章魚胺從RIC神經(jīng)元釋放，是建立促進(jìn)后續(xù)學(xué)習(xí)的內(nèi)在狀態(tài)的關(guān)鍵。

為了闡明該環(huán)路中具體的分子傳遞機(jī)制，研究人員進(jìn)行了基因功能分析。他們發(fā)現(xiàn)，ASH神經(jīng)元上的章魚胺受體SER-3對于饑餓增強(qiáng)的學(xué)習(xí)是必需的，敲除ser-3或ASH特異性敲低其表達(dá)會(huì)消除學(xué)習(xí)效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ASH向AIA的傳遞依賴于谷氨酸信號(hào)，因?yàn)锳SH特異性敲低囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體eat-4會(huì)阻斷學(xué)習(xí)增強(qiáng)。在AIA端，興奮性谷氨酸受體GLR-2介導(dǎo)了饑餓期來自ASH的信號(hào)，而抑制性谷氨酸門控氯離子通道GLC-3則可能在訓(xùn)練期參與了對AIA的抑制，共同促成了記憶的形成。

在揭示了饑餓增強(qiáng)厭惡學(xué)習(xí)的機(jī)制后，研究進(jìn)一步探討其對另一種學(xué)習(xí)類型——趨近性嗅覺學(xué)習(xí)（將丁酮?dú)馕杜c食物存在關(guān)聯(lián)）的影響。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，饑餓同樣能加速趨近性學(xué)習(xí)。鈣成像顯示，RIC神經(jīng)元在饑餓狀態(tài)下也被丁酮激活，并且通過化學(xué)遺傳學(xué)抑制RIC或外源補(bǔ)充章魚胺，都能相應(yīng)地消除或模擬饑餓對趨近性學(xué)習(xí)的增強(qiáng)效應(yīng)。這表明章魚胺信號(hào)對兩種學(xué)習(xí)類型都有促進(jìn)作用，但可能通過不同下游環(huán)路。

為了解析趨近性學(xué)習(xí)的下游環(huán)路，研究人員聚焦于另一個(gè)關(guān)鍵的中間神經(jīng)元AIY。化學(xué)遺傳學(xué)抑制AIY在饑餓期或訓(xùn)練期的活性，均會(huì)消除學(xué)習(xí)增強(qiáng)效應(yīng)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，AIY神經(jīng)元上的章魚胺受體SER-6，而非SER-3，是介導(dǎo)這一過程的關(guān)鍵分子。因此，他們解析出另一條獨(dú)立的、介導(dǎo)饑餓增強(qiáng)的趨近性嗅覺學(xué)習(xí)的神經(jīng)通路：RIC (章魚胺) → AIY (SER-6受體)。

為了探究饑餓增強(qiáng)學(xué)習(xí)的機(jī)制在進(jìn)化上是否保守，研究將模型拓展至小鼠。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2天饑餓能顯著增強(qiáng)小鼠對與食物缺失關(guān)聯(lián)的丁二酮?dú)馕兜膮拹簩W(xué)習(xí)，以及對與食物存在關(guān)聯(lián)的丁二酮?dú)馕兜内吔詫W(xué)習(xí)。重要的是，外周注射腎上腺素（能提升去甲腎上腺素水平）可以模擬饑餓的增強(qiáng)效應(yīng)，而外周注射α1-腎上腺素能受體拮抗劑（不能透過血腦屏障）則會(huì)阻斷該效應(yīng)，同時(shí)檢測到饑餓后血清去甲腎上腺素水平升高。這些結(jié)果表明，在哺乳動(dòng)物中，外周來源的去甲腎上腺素可能通過α1-腎上腺素能受體，以類似線蟲章魚胺的方式，介導(dǎo)了饑餓狀態(tài)對嗅覺學(xué)習(xí)的調(diào)控。

研究總結(jié)

1 饑餓狀態(tài)能顯著加速秀麗隱桿線蟲對與食物缺失關(guān)聯(lián)的厭惡嗅覺學(xué)習(xí)和與食物存在關(guān)聯(lián)的趨近性嗅覺學(xué)習(xí)的形成。

2 饑餓誘導(dǎo)章魚胺能從RIC神經(jīng)元釋放，是增強(qiáng)上述兩種學(xué)習(xí)的關(guān)鍵神經(jīng)調(diào)質(zhì)信號(hào)。

3 研究揭示了兩種學(xué)習(xí)類型背后不同的神經(jīng)環(huán)路：厭惡學(xué)習(xí)經(jīng)由 RIC→ASH(SER-3)→AIA 環(huán)路，涉及谷氨酸受體GLR-2和GLC-3；而趨近性學(xué)習(xí)則通過 RIC→AIY(SER-6) 環(huán)路。

4 在小鼠模型中，饑餓同樣能增強(qiáng)嗅覺學(xué)習(xí)，且外周去甲腎上腺素信號(hào)及其α1-腎上腺素能受體可能扮演了類似章魚胺在無脊椎動(dòng)物中的角色。

5 感覺神經(jīng)元ASH在本研究中不僅作為初級(jí)傷害性感受器，還在饑餓增強(qiáng)的厭惡學(xué)習(xí)環(huán)路中充當(dāng)了接收章魚胺調(diào)質(zhì)信號(hào)的中間神經(jīng)元角色。

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關(guān)于主辦方

北京師范大學(xué)-系統(tǒng)科學(xué)學(xué)科團(tuán)隊(duì)

北京師范大學(xué)是中國系統(tǒng)科學(xué)學(xué)科的重要發(fā)源地之一，自20世紀(jì)70年代末即開始布局相關(guān)研究和教育體系。學(xué)院已建立起從本科到博士后完整的人才培養(yǎng)體系，并在復(fù)雜系統(tǒng)研究領(lǐng)域形成深厚積淀。依照北京師范大學(xué)“一體兩翼”辦學(xué)格局，北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)科研究生培養(yǎng)分別在北京校區(qū)和珠海校區(qū)進(jìn)行。北京校區(qū)培養(yǎng)單位為系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院、珠海校區(qū)培養(yǎng)單位是文理學(xué)院系統(tǒng)科學(xué)系（含復(fù)雜系統(tǒng)國際科學(xué)中心）

【北京校區(qū)】

北京校區(qū)系統(tǒng)科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)聚焦復(fù)雜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、演化和控制等方面。研究內(nèi)容涵蓋從自然到社會(huì)的多個(gè)層面，尤其在復(fù)雜系統(tǒng)的涌現(xiàn)行為與控制優(yōu)化、社會(huì)經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)建模、生命與腦認(rèn)知系統(tǒng)的自組織行為、多主體系統(tǒng)與智能算法、以及復(fù)雜系統(tǒng)的信息建模等方面形成了特色鮮明、國際接軌的研究方向，并在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、腦科學(xué)、經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)建模等研究領(lǐng)域取得了一系列有影響力的成果，多篇論文被國際權(quán)威期刊選為封面或亮點(diǎn)評(píng)述，并受到國內(nèi)外學(xué)術(shù)界和主流媒體廣泛關(guān)注。

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