大咖專訪｜精準(zhǔn)捕捉AD病理信號(hào)：Aβ-PET 的核心價(jià)值與臨床應(yīng)用全景解析

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Aβ-PET何以成為AD診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”？

阿爾茨海默?。ˋD）作為老年期最常見(jiàn)的認(rèn)知障礙類型，其“高患病率、低就診率、低診斷率、低治療率”的問(wèn)題長(zhǎng)期困擾我國(guó)臨床診療[1]。AD的核心病理改變——β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積，往往早于臨床癥狀十幾年悄然發(fā)生[2]。而Aβ-PET技術(shù)的出現(xiàn)，打破了AD早期診斷的迷霧，能夠在活體大腦中精準(zhǔn)捕獲Aβ斑塊，為尚無(wú)癥狀的臨床前患者和輕度認(rèn)知障礙（MCI）、輕度癡呆患者的早期識(shí)別提供關(guān)鍵依據(jù)，同時(shí)在新型靶向藥物的療效評(píng)估中發(fā)揮核心作用[3]。

基于Aβ-PET在顯像劑研發(fā)、評(píng)價(jià)體系及臨床應(yīng)用等方面的快速進(jìn)展，醫(yī)學(xué)界特邀首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院魏翠柏教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院王剛教授，圍繞“Aβ-PET為何能成為AD診斷‘金標(biāo)準(zhǔn)’”這一核心主題，深入解析其病理基礎(chǔ)、技術(shù)優(yōu)勢(shì)與臨床價(jià)值。

AD病理溯源，確立Aβ-PET的核心診斷價(jià)值

魏翠柏教授指出，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)已成為AD發(fā)病的核心理論：Aβ的過(guò)量產(chǎn)生或清除減少引發(fā)的腦內(nèi)異常沉積，是AD病理進(jìn)程的始動(dòng)因素，其會(huì)觸發(fā)下游一系列病理改變，進(jìn)而出現(xiàn)臨床認(rèn)知障礙癥狀[1-2]。經(jīng)過(guò)全球科學(xué)界百余年探索，AD早期的特征性病理改變已明確為腦內(nèi)Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，而Aβ-PET正是檢測(cè)腦內(nèi)Aβ沉積的關(guān)鍵技術(shù)，可在AD發(fā)病前10~20年捕獲病理信號(hào)[1-2]。

更重要的是，Aβ沉積并非隨病程持續(xù)增長(zhǎng)，而是呈現(xiàn)“倒U型”動(dòng)態(tài)特征：早期快速增長(zhǎng)、癡呆階段進(jìn)入平臺(tái)期、中晚期逐步下降，這一特點(diǎn)也決定了Aβ-PET在AD早期干預(yù)中的核心地位[1]。

在2024年阿爾茨海默病學(xué)會(huì)（AA）發(fā)布的《修訂版AD診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》中，神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物與體液標(biāo)志物被認(rèn)為是AD診斷的兩大生物標(biāo)志物[4]。王剛教授進(jìn)一步指出，數(shù)字生物標(biāo)志物近年來(lái)正逐步發(fā)展，成為AD診斷領(lǐng)域新興的生物標(biāo)志物[5]。但目前，Aβ-PET仍被公認(rèn)為是與AD病理學(xué)結(jié)果最接近的客觀標(biāo)準(zhǔn)。Aβ-PET通過(guò)特異性示蹤劑實(shí)現(xiàn)了Aβ病理過(guò)程的可視化，能夠清晰呈現(xiàn)Aβ斑塊在腦區(qū)的分布特征，且具有無(wú)創(chuàng)、穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。在鑒別診斷方面，Aβ-PET能夠有效區(qū)分AD與年齡相關(guān)認(rèn)知減退、精神疾病所致認(rèn)知損害及其他類型癡呆，顯著提升AD診斷的精準(zhǔn)性[1]。與磁共振、神經(jīng)心理評(píng)估等傳統(tǒng)手段相比，Aβ-PET有助于降低誤診漏診風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)診斷信心，避免不必要的藥物治療[6]。

魏翠柏教授也指出，AA已將Aβ-PET、血液p-tau217等共同列為第一類核心診斷標(biāo)志物，另一類核心標(biāo)志物為T(mén)au-PET[4]。作為核心診斷標(biāo)志物之一，目前，Aβ-PET在體檢測(cè)AD患者Aβ沉積的靈敏度和特異度可分別達(dá)到96%和100%，在AD早期診斷中展現(xiàn)出重要價(jià)值[1]。此外，第二代Tau-PET正在研發(fā)過(guò)程中，隨著未來(lái)其進(jìn)入臨床應(yīng)用，將有望進(jìn)一步提升AD診斷與鑒別診斷的精準(zhǔn)度。

Aβ-PET量化評(píng)估藥物清除效果，預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床結(jié)局

王剛教授表示，AD治療已邁入疾病修飾治療（DMT）（也稱為靶向治療）的新時(shí)代，而這一治療的前提是明確患者存在Aβ病理沉積，這使得Aβ-PET成為AD用藥前評(píng)估不可或缺的環(huán)節(jié)。

在抗Aβ單抗治療過(guò)程中，藥物療效可通過(guò)Aβ負(fù)荷的減少來(lái)驗(yàn)證。Aβ-PET的量化分析體系為藥物療效評(píng)估提供了精準(zhǔn)工具。王剛教授介紹，Aβ-PET最初通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（SUVR）進(jìn)行半定量分析，以小腦為參考區(qū)域?qū)Ρ仍u(píng)估Aβ沉積程度；隨著不同示蹤劑的獲批，Centiloid評(píng)分系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了不同示蹤劑間的量化換算，能夠?qū)δX內(nèi)Aβ斑塊進(jìn)行精準(zhǔn)定量，為藥物清除效果評(píng)估和停藥決策提供了客觀數(shù)值依據(jù)。

《美國(guó)多奈單抗合理應(yīng)用推薦意見(jiàn)》明確，淀粉樣蛋白PET的視覺(jué)讀片結(jié)果為陰性（約對(duì)應(yīng)25 CL）時(shí)可考慮停藥；若單次PET顯示Aβ斑塊水平＜11 CL，或連續(xù)兩次結(jié)果介于11 CL至＜25 CL之間，也可作為停藥依據(jù)。需要注意的是，體液中的Aβ和Tau標(biāo)志物目前尚不能作為多奈單抗的停藥指標(biāo)，通常在治療后12~18個(gè)月安排Aβ-PET復(fù)查以評(píng)估是否停藥[7]。

此外，Aβ-PET還具有重要的長(zhǎng)期臨床結(jié)局預(yù)測(cè)價(jià)值。相關(guān)研究表明，Aβ-PET陽(yáng)性的認(rèn)知功能未損害人群，未來(lái)數(shù)年發(fā)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)約增加1.5~2.5倍[8]；而在主觀認(rèn)知下降（SCD）人群中，Aβ-PET陽(yáng)性者3年內(nèi)進(jìn)展為MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于陰性人群[9]。

創(chuàng)新藥物研發(fā)與臨床應(yīng)用，Aβ-PET兼具核心作用

魏翠柏教授強(qiáng)調(diào)，隨著靶向Aβ的創(chuàng)新藥物逐步在國(guó)內(nèi)獲批臨床應(yīng)用并開(kāi)展真實(shí)世界研究，Aβ-PET的臨床價(jià)值進(jìn)一步延伸至藥物研發(fā)領(lǐng)域。魏翠柏教授表示，在所有AD創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，Aβ-PET是篩選和入組適應(yīng)癥人群的核心方法之一。這一設(shè)計(jì)的核心目的是實(shí)現(xiàn)AD的精準(zhǔn)診斷，確保入組患者為真正的AD患者（尤其是早期患者），從而保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。

在臨床治療實(shí)踐中，Aβ-PET同樣發(fā)揮著不可替代的作用。對(duì)于侖卡奈單抗、多奈單抗等以清除腦內(nèi)Aβ為作用機(jī)制的單抗類藥物，臨床亟需一種客觀、精準(zhǔn)的方法來(lái)評(píng)估腦內(nèi)Aβ沉積的變化情況。Aβ-PET憑借其對(duì)腦內(nèi)Aβ斑塊的示蹤優(yōu)勢(shì)，能夠清晰描繪Aβ沉積量的動(dòng)態(tài)變化，成為評(píng)估此類藥物療效的重要標(biāo)準(zhǔn)，為臨床治療效果判斷提供了客觀依據(jù)[1]。

標(biāo)志物對(duì)比：Aβ-PET的不可替代性解析

魏翠柏教授表示，盡管腦脊液或血液等體液生物標(biāo)志物也可檢測(cè)Aβ病理，但受實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法、樣本處理及檢測(cè)靈敏度差異影響，穩(wěn)定性不足。因此，在我國(guó)臨床實(shí)踐中，Aβ-PET憑借更優(yōu)的穩(wěn)定性，展現(xiàn)出更高的診斷效能和效力。

王剛教授分析指出，血液生物標(biāo)志物（如Aβ42/40、p-tau217等）的濃度易受血腦屏障通透性、全身代謝狀態(tài)、其他系統(tǒng)性疾病等影響，反映的是全身系統(tǒng)性改變，而非中樞特異性病理。血液標(biāo)志物的檢測(cè)流程也容易受到多種因素影響（如試管選擇、分離提取方法等），難以實(shí)現(xiàn)高度標(biāo)準(zhǔn)化的定量分析，且在病理動(dòng)態(tài)累積的反映上存在局限性。

相比之下，Aβ-PET 采用 SUVR和Centiloid 體系，能夠直接、可視化地顯示大腦皮層中Aβ斑塊的空間分布和沉積量，是腦內(nèi)AD特異性病理的“在體金標(biāo)準(zhǔn)”。這一優(yōu)勢(shì)也使其被納為多項(xiàng)抗Aβ藥物臨床試驗(yàn)的主要重點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)。在當(dāng)前主流指南和臨床實(shí)踐中，血液標(biāo)志物的定位主要是AD輔助診斷和早期篩查，而Aβ-PET則是明確診斷AD、確認(rèn)Aβ病理的關(guān)鍵依據(jù)，尤其在臨床用藥前評(píng)估中，是國(guó)內(nèi)外共識(shí)推薦的核心標(biāo)準(zhǔn)[1,4,10-11]。

小結(jié)

Aβ-PET通過(guò)活體可視化與精準(zhǔn)量化技術(shù)，實(shí)現(xiàn)病理精準(zhǔn)定位，助力臨床診斷。其價(jià)值不僅體現(xiàn)在早期識(shí)別潛在患者、提升診斷準(zhǔn)確率上，更在DMT治療中發(fā)揮著“監(jiān)測(cè)儀”的核心作用，為精準(zhǔn)個(gè)體化治療提供了有力支撐。

隨著Aβ-PET顯像劑的商業(yè)化應(yīng)用、質(zhì)量控制體系的完善及臨床應(yīng)用指南的更新，該項(xiàng)技術(shù)正逐步走向規(guī)范化、普及化。未來(lái)，隨著多模態(tài)影像融合及檢測(cè)技術(shù)的持續(xù)優(yōu)化，Aβ-PET將進(jìn)一步拓展其在AD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病診斷及治療評(píng)估中的價(jià)值，為破解AD診療困境、守護(hù)老年人群認(rèn)知健康提供堅(jiān)實(shí)保障。

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